活性化凝固第X因子阻害薬内服患者のトロンビン阻害薬濃度偽陽性となるメカニズム解明

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K07322
• Research Institution: Kagoshima University
• Principal Investigator: 中村 政敏 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 主任臨床検査技師 (70868512)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山口 宗一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (20325814) ; 橋口 照人 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70250917)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Keywords: 活性化凝固第Ⅹ因子阻害薬血中濃度測定 / トロンビン阻害薬血中濃度測定 / 偽陽性

Outline of Annual Research Achievements

実臨床において、PT (prothrombin time)、APTT (activated partial thromboplastin time) の測定値が延長している症例では、トロンビン阻害薬あるいは活性化凝固第X因子阻害薬（総称して直接経口抗凝固薬 Direct Oral Anticoagulants, DOACs：以下DOACs）を内服している可能性を考慮する必要がある。特に、意識レベルが低下し問診などで抗凝固薬内服などの服薬情報を得られない症例においては、出血のリスクを回避する為にDOACｓを中和する薬剤を正確に選択することを補助する観点から重要である。
本研究では、活性化凝固第X因子阻害薬（FXa阻害薬）内服症例におけるトロンビン阻害薬濃度の測定上の偽陽性の可能性について検証したところ、FXa阻害薬内服19症例25検体（6症例は内服前後）中、23検体に偽陽性を認めた(標準血漿は0濃度であった)。このFXa阻害薬内服時の偽陽性の機序を解明するために、まずFXa阻害薬内服時の血中濃度を測定することとした。現在、機器による測定系を検討中である。
またプロドラッグであるDOACｓを塩酸処理し、in vitro下で実際に血液中に混和させてトロンビン阻害薬およびFXa阻害薬の濃度を測定する実験計画を設計した。使用する血液に関しては廃棄血を使用するか、新たに採血した検体を用いるかは検討中である。
来年度以降は、上記の研究に引き続き、in vitro下でDOACsを添加した血液中に中和剤であるDOAC-Stop製剤を添加して、中和抗体による偽陽性の軽減が見られるか検討する予定である。また、内服検体においてAPTTクロスミキシングテストを実施し凝固カスケードの変化についての検証し考察を深める予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

FXa阻害薬内服症例におけるトロンビン阻害薬濃度の測定上の偽陽性の可能性についての臨床検体での検討は概ね計画通りに順調に進展している。2年目は研究実績概要で述べた測定系の確立を目指し、計画以上に研究を進展させていきたい。

Strategy for Future Research Activity

今後の推進方策として以下の3点を計画している。
1点目は、機器によるFXa阻害薬血中濃度の測定系の確立である。2年目で測定系を確立できたら、全症例の測定を行う予定である。2点目は、in vitro実験のための血液検体の選定である。廃棄血が理想であるが、採血を有する新鮮血を使用する場合は倫理的な配慮も必要となる。血液検体選定後、検体の塩酸処理や中和抗体処理などを行い、調整した検体の測定を行う。
3点目は凝固カスケードの変化を解析するためのクロスミキシングテストの実施である。凝固因子インヒビターや活性化凝固因子の測定も視野に入れ解析を実施する。
以上の3点を推進方策として研究を遂行し、研究成果は随時学会等で発表を行っていく。

Causes of Carryover

本年度は予定していた以上に各種検討方法、文献検索等に時間を要した為、大幅な繰越が生じた。
次年度は検討方法が確立したFXa阻害薬血中濃度、トロンビン阻害薬血中濃度測定試薬、クロスミキシングテスト用試薬、in vtiroで実験のための試薬購入のため、繰越金も含めて使用する計画となっている。