2022 Fiscal Year Research-status Report
脂肪組織血管新生能を標的とした血管内皮NAD賦活化による肥満2型糖尿病発症予防
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21K07377
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
山口 慎太郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50464855)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
本間 康一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10383762)
木内 謙一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50528578)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | NAMPT / NAD(+)合成系 / 血管内皮細胞 / NAD(+)中間代謝産物 / NMN / インスリン抵抗性 / 肥満 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では血管内皮細胞NAMPT-NAD(+)合成系の肥満2型糖尿病発症における役割を検討することを目的とする。具体的には、①血管内皮細胞特異的Namptノックアウト(Vascular endothelial cell-specific Nampt knockout: VeNKO)マウスを用いた、血管内皮細胞NAMPT-NAD(+)合成系のエネルギー代謝障害・インスリン抵抗性発症における役割、②NAD中間代謝産物NMN (nicotinamide mononucleotide）を用いた血管内皮細胞NAD(+)量の回復が肥満2型糖尿病発症を予防するか、が検証事項である。こうした検証を通して、肥満2型糖尿病発症における血管内皮細胞NAMPT-NAD(+)合成系の役割が明らかとなり、血管内皮細胞NAMPT-NAD(+)合成系を標的とした肥満2型糖尿病の新規予防法開発につながると考えている。2022年度は、高脂肪食投与下のVeNKOマウスの表現の検討を行った。VeNKOマウスでは、fat depot-specificに血管密度が異なり、それに伴い脂肪分布がコントロール群と異なることを見出した。さらに、高血圧および高血圧性心肥大を呈することも明らかになった。VeNKOマウスのNMN経口投与は、血管内皮NAD量の上昇を介して、血管密度を回復し、種々の表現型を改善することが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Nampt-floxed マウスと、血管内皮細胞で Creを発現する VeCadherin-Creマウスを用いて、血管内皮細胞特異的Namptノックアウト(Vascular endothelial
cell-specific Nampt knockout: VeNKO)マウスを作成し、VeNKOマウスでは代謝ストレス下において、エネルギー代謝制御障害、バイタル異常を呈することを見出しており、検討は順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
2021年度終了時までに血管内皮細胞特異的Namptノックアウト(Vascular endothelial cell-specific Nampt knockout: VeNKO)マウスの作成に成功した。さら
に、VeNKOマウスを用いて、血管内皮細胞でのNAD+の枯渇が、全身の糖代謝障害やインスリン抵抗性発症を制御するかの検討を行った。VeNKOマウスは通常食投与下ではインスリン抵抗性を呈さないことを見出した。
2022年度は、高脂肪食といった代謝ストレス下において、VeNKOマウスでは、fat depot-specificに血管密度が異なり、それに伴い脂肪分布がコントロール群と異なることを見出した。さらに、高血圧および高血圧性心肥大を呈することも明らかになった。VeNKOマウスのNMN経口投与は、血管内皮NAD量の上昇を介して、血管密度を回復し、種々の表現型を改善することが示された。
上記の結果をもとに、血管内皮NAD量の低下によるエネルギー代謝制御障害およびバイタル異常に関する機序の解明を行う。
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| Causes of Carryover |
2022年度は、pilot studyにより、血管内皮細胞特異的Namptノックアウトマウスの血管内皮細胞NAD+量を回復するために必要な、NMNの投与期間・投与量、さらには表現型の解析を行った。そのため、2022年度はNMNの使用量が想定より大幅に少なく、残額が生じた。
2023年度、解析に耐えうる十分量のNMNを購入するために使用する。
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[Journal Article] Compared effectiveness of sodium zirconium cyclosilicate and calcium polystyrene sulfonate on hyperkalemia in patients with chronic kidney disease.2023
Author(s)
Nakayama T, Yamaguchi S (corresponding author), Hayashi K, Uchiyama K, Tajima T, Azegami T, Morimoto K, Yoshida T, Yoshino J, Monkawa T, Kanda T, Itoh H.
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Journal Title
Frontiers in Medicine (Lausanne)
Volume: 10
Pages: 1137981
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Nicotinamide Mononucleotide Protects against Retinal Dysfunction in a Murine Model of Carotid Artery Occlusion.2022
Author(s)
Lee D, Tomita Y, Miwa Y, Jeong H, Shinojima A, Ban N, Yamaguchi S, Nishioka K, Negishi K, Yoshino J, Kurihara T.
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Journal Title
International Journal of Molecular Sciences
Volume: 23
Pages: 14711
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Vascular endothelial NAMPT-mediated NAD+ biosynthesis regulates whole-body blood pressure and insulin resistance.2022
Author(s)
Kosugi S, Yamaguchi S, Homma K, Nagahisa T, Nishioka K, Watanabe Y, Kinouchi K, Hayashi K, Miyashita K, Kanda T, Irie J, Yoshino J, Itoh H.
Organizer
The 29th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (Japan・Kyoto)
Int'l Joint Research
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