新規に同定されたマイオカインを介した動脈硬化、NASH抑制効果の検証

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K07395
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 大西 俊一郎 国際医療福祉大学, 医学部, 講師 (60894805)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹本 稔 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (60447307)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: マイオカイン / NASH / 動脈硬化

Outline of Annual Research Achievements

生活習慣の欧米化に伴い、虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患の罹患率は増え続けており、 常に我が国の死因の上位を占めている。動脈硬化は血管壁における慢性炎症に伴い、脂質の異常蓄積によって生じる。さらに脂質の肝臓への蓄積する病態に、非アルコール性脂肪肝が あり、時に炎症（非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））が慢性化し、肝硬変、肝がんを生じる。脂肪肝からNASHまでを含む一連の肝疾患（NAFLD）の罹患者は1,000万人以上であると推定されており、動脈硬化とともに、その予防法や治療法の開発は喫緊の課題である。本研究の目的は我々が同定した骨格筋衛生細胞から分泌される因子 R3h domain containing like (R3hdml) の脂肪肝・脂肪肝炎や動脈硬化に対する効果を検証することである。近年、骨格筋から 分布される因子はマイオカインと称され、全身の代謝に影響を及ぼすことが明らかになっている。R3hdmlは骨格筋の発達時や再生時に発現が増加し、筋衛星細胞の分化・増殖を促す因子として我々が同定して。さらに、R3hdmlの欠損により肝臓における脂質代謝に異常をきたすこと発見した。本研究を通じて脂質代謝関連疾患である、脂肪肝・脂肪肝炎や動脈硬化 に対するR3hdmlの新たな機能を明らかにし、R3hdmlを用いた脂肪肝・脂肪肝炎や動脈硬化の治療法開発へとつなげる基盤研究としたい。今年度はR3hdmlノックアウトマウス（KO）と野生型マウス（WT）の胎児肝臓からRNAと抽出しIllumina NextSeq 500を用いてRNA-seq解析を行った。発現変動解析、階層的クラスタリング、Gene Ontology エンリッチメント解析などを行った。今後、これらの結果に基づいて、R3hdmlの欠損が脂肪肝を増悪させるメカニズムを解析する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

生活習慣の欧米化に伴い、虚血性心疾患などの動脈硬化性疾患の罹患率は増え続けており、 常に我が国の死因の上位を占めている。動脈硬化は血管壁における慢性炎症に伴い、脂質の異常蓄積によって生じる。さらに脂質の肝臓への蓄積する病態に、非アルコール性脂肪肝が あり、時に炎症（非アルコール性脂肪性肝炎（NASH））が慢性化し、肝硬変、肝がんを生じる。脂肪肝からNASHまでを含む一連の肝疾患（NAFLD）の罹患者は1,000万人以上であると推定されており、動脈硬化とともに、その予防法や治療法の開発は喫緊の課題である。本研究は我々が同定した新規マイオカイン R3hdmlの動脈硬化やNASHに対する効果を検証することにある。本年度の研究により、R3hdmlの欠損に伴い、肝臓においてGlucose metabolism、Gluconeogenesis、PIP3 activates AKT signalingなどが低下し、MET activates PTK2 signalingが増加することが明らかとなった。今後はこれらのシグナルやそれを構成する遺伝子群を解析することで、NASH、NALFDのメカニズム解析につながることが期待され、研究はおおむね順調に進んでいると判断する。

Strategy for Future Research Activity

本研究の目的はR3hdmlを将来、動脈硬化やNASHの新たな治療に結び付けるべく① 動脈硬化やNASHモデルマウスに対するR3hdmlによる治療介入とそのメカニズム解析と、② R3hdmlを実臨床に結び付けるために血液中R3hdml濃度を測定しその臨床的意義を明らかにすることである。その目的のために① 動脈硬化モデルやNASHマウスに対するR3hdmlによる治療介入効果とそのメカニズム解析、② 血液中R3hdml濃度を測定しその臨床的意義を明らかにすること、特に動脈硬化、NASHとの関連を明らかにしてゆきたい。③ 化合物スクリーニングを行い薬理学的にR3hdmlの発現を促す手法を模索することを予定している。

Causes of Carryover

次年度使用額が無いため、記入しない