2023 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of the mechanism of steroid-structure anticancer drug resistance to leukemia cells and application to personalized diagnosis
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21K07406
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
中西 司 産業医科大学, 大学病院, 助教 (00772609)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 安宏 産業医科大学, 医学部, 准教授 (10309958)
塚田 順一 産業医科大学, 大学病院, 准教授 (20227367)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | ATL / 薬剤耐性 / ステロイド / RNASeq |
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| Outline of Annual Research Achievements |
安定した耐性株の樹立を確認したのち、今年度はステロイド骨格トリテルペンの標的遺伝子群・及び薬剤耐性に関わる遺伝子群の解析を、対照群細胞株と薬剤耐性細胞株の2群についてRNASeqを行った。耐性株は最も安定して誘導できているMT-1細胞に絞って薬剤耐性に関する分子群の情報を網羅的に収集した。薬剤耐性株は、2 μMで処理後、3日目に回収したものを用い、RNAを調整した。対処群にはエタノール処理群を用いた。
対照群に対して、トリテルペン処理群で発現が増加した遺伝子が332で、減少した遺伝子が384であった。それらの結果をもとにKEGG Pathway 解析を行った。ヒトの疾患に関わるものが最も多く変化しており、予想通りpathway in cancerやdrug resistance経路で大きな変化が認められた。またenvironmental information processingに関するものも影響を受けていた。Biological processでは、response to stimulusでの変化が大きく、具体的にはMAPKシグナル経路やPI3K-Aktシグナル経路で増強されていた。
個々の分子を見てみると、PIK3-Rの発現上昇が認められていた。これは昨年報告したトリテルペンであるククルビタシンの標的タンパク酵素であるAktの上流分子であり、この点はとても興味深い。またその上流で機能するFAKも発現上昇がみられている。この分子は、他のガンにおいて薬剤耐性獲得に関与することが報告されていることから、FAK-PI3K-Aktの経路を詳細に検討することは薬剤耐性獲得のメカニズムを知るうえでとても重要であると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
RNASeqの結果をベースに、薬剤耐性遺伝子の解明を目指したが、データ解析に若干難航したため、最終的な分子の同定にまでは至らなかったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度に明らかになった薬剤耐性に関与するパスウェイを中心に阻害剤、siRNAシステムなどを用いて、更に標的分子を絞っていく計画である。
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| Causes of Carryover |
RNASeq法により、薬剤耐性株で起きている遺伝子変化を追跡していたが、論文にまとめるにあたって、更に詳細に解析を進めるため年度をまたいで解析することとなった。
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