2023 Fiscal Year Annual Research Report
筋萎縮性側索硬化症モデルにおける軸索分岐異常の分子基盤の解明
| Project/Area Number |
21K07411
|
|---|
| Research Institution | Tohoku University |
|---|
Principal Investigator |
鈴木 直輝 東北大学, 大学病院, 助教 (70451599)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
割田 仁 東北大学, 大学病院, 助教 (30400245)
青木 正志 東北大学, 医学系研究科, 教授 (70302148)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | ALS |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに共にRNA結合蛋白であるFUSとTARDBPというALSの重要な二つの遺伝子の変異iPS細胞のゲノム編集ペアを活用し、細胞表現型として軸索分岐異常を発見し報告してきた。また独自の広流路マイクロ流体デバイスを用いた軸索束 (神経オルガノイド) により病態の鍵分子を自らの手で明らかにしてきた。本年度は自律神経・感覚神経への分化培養プロトコールを最適化し、マイクロ流体デバイス内での軸索束形成を確認した。マイクロ流体デバイスを用いて細胞体と軸索を分離して運動ニューロンとのAxon-seq比較解析を行い、ALSの病態で障害の少ないClusterB内でPHOX2B と同様の変動を呈する16 遺伝子を絞り込んだ。レンチウイルスベクターを用いたノックダウンによる軸索分岐・神経突起長計測などを行い、軸索における役割を解析中である。またin vivoの実験系としては、FUS変異ノックインマウスを樹立し、バッククロスの上、安定したコロニーを樹立した。神経筋接合部をプロテオミクスで解析し、新たな病態関連蛋白を見出すことができた。さらにΔFUSマウスをフランスから輸入し、ノックインマウスと比較解析を行い、共通する病態について解析を進めている。さらにFUS変異を持つ家族性ALSや孤発性ALS (自施設13例) の剖検脳を用いてALS病態における運動ニューロン変性との関連性について検討している。
細胞および個体レベルの知見を積み重ねて、ALSの新規治療標的となりうる分子を同定していく。
|
-
-
[Journal Article] Phase 1/2a clinical trial in ALS with ropinirole, a drug candidate identified by iPSC drug discovery2023
Author(s)
Morimoto S, Takahashi S, Ito D, ... Nishiyama A, Suzuki N, Fujimori K, Kondo T, Takao M, Hirai M, Kabe Y, Suematsu M, Jinzaki M, Aoki M, Fujiki Y, Sato Y, Suzuki N, Nakahara J; Pooled Resource Open-Access ALS Clinical Trials Consortium; Okano H
-
Journal Title
Cell Stem Cell
Volume: 30
Pages: 766～780.e9
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
[Journal Article] LONRF2 is a protein quality control ubiquitin ligase whose deficiency causes late-onset neurological deficits2023
Author(s)
Li D, Johmura Y, Morimoto S, Doi M, Nakanishi K, Ozawa M, Tsunekawa Y, Inoue-Yamauchi A, Naruse H, Matsukawa T, Takeshita Y, Suzuki N, Aoki M, Nishiyama A, ..., Okano H, Toda T, Nakanishi M
-
Journal Title
Nature Aging
Volume: 3
Pages: 1001～1019
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
