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2021 Fiscal Year Research-status Report

異常蛋白の伝播、排出経路の解明に基づいたアルツハイマー病治療薬の開発

Research Project

Project/Area Number 21K07423
Research InstitutionOsaka City University

Principal Investigator

伊藤 義彰  大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90265786)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 木村 裕子  大阪市立大学, 大学院医学研究科, 後期臨床研究医 (20815394)
三野 俊和  大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (60597566)
武田 景敏  大阪市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (90445015)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords認知症 / アミロイドβ / 多光子顕微鏡 / アストロサイト / glymphatic系
Outline of Annual Research Achievements

まず、アミロイドβ(Aβ)の流体における特徴を明らかにした。Aβは37度で24時間インキュベーションするとオリゴマー(2-3量体)からフィブリルを形成することを透過電子顕微鏡にて確認した。流体の中でAβオリゴマーは拡散および対流にて移動することを認めたが、フィブリル形成してしまうと拡散は起きなくなり、対流のみで移動し移動速度は低下するようになった。
次に、頭窓を介して二光子顕微鏡を用いたライブイメージング法にて、生体マウスにおけるAβの移動を観測した。脳表に滴下したAβは穿通動脈、静脈の血管周囲腔に移動した。血管周囲のAβは全周性に分布せず、凝集と分離を繰り返しながら緩徐に深部に移動する様子が確認された。この時、動脈と静脈の分布に差はなく、大部分のAβの移動は脳表滴下から頭窓作成までの間に完成していた。
In vivoでの観測では、Aβオリゴマーは拡散および対流にて移動することを認め比較的早い移動が観測されたが、フィブリル形成してしまうと拡散は起きなくなり大きな凝集塊を形成し、移動の速度が低下することが示唆された。動脈周囲のAβの集積は臨床的には脳アミロイド血管症を形成することが知られており、これに相応したアミロイド凝集塊が形成されるのを観察した。さらに脳表深部150μmの実質を観察、毛細血管周囲にAβが集積し、時間とともに集積が増加することを観察した。これにより脳実質で産生されたAβが毛細血管周囲から穿通血管に伝えられ、穿通血管周囲腔を介して脳表に排出される代謝経路が一連のつながりとして実験的に明らかにされた。
以上のデータについては、脳循環代謝学会2021にて発表し、現在Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolismに投稿中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

コロナ禍のため研究発表が制限されたが、研究室での活動は概ね計画通りに行われた。

Strategy for Future Research Activity

アミロイドβ(Aβ)が脳表から穿通動脈を伝わって、脳深部に移行することが実際にイメージングにて確認されたが、同時に解決すべき点が出現してきた。
まず血管周囲腔の流体の方向と流速について、明らかにする必要がある。すなわち血管周囲腔が”glymphatic系”として機能しているのであれば、流体の計測が可能なはずである。今年度は、まず蛍光ラベルしたデキストランを滴下することで、血管周囲腔全体を描出する。これまで考えられていたVirchow-Robin腔以外に血管周囲をながれる流体が観測できるのか、さらに詳しい解析が必要である。これまでの研究では描出される血管周囲腔は穿通枝の中でもわずかであり、しかも全周性に描出されることはなかった。この点を、Aβとデキストランの分布の違い、デキストランの分子量による違いなどから明らかにする。
次に、麻酔の影響を考慮する。これまでの研究はイソフルラン吸入化に行われていたが、イソフルランは血管拡張性に働き脳圧を亢進するため血管周囲腔の描出が低下してしまう可能性がある。麻酔をαクロラロース、ウレタンにより血管拡張をきたしにくいもので比較する必要がある。さらに脳表投与を脳深部投与法と比較する必要がある。脳深部に穿刺針を刺入しAβまたはデキストランを注入することで、血管周囲腔を介した排出が観測できるかを確認する。これまでの研究ではアイソトープラベルしたものの報告はあったが、可視化した報告はまだない。
また、Aβとならんでアルツハイマー病で蓄積しニューロン障害性に作用するタウ蛋白についてのイメージングも準備中である。rTg4100マウスを購入し、タウの描出、アイソトープラベルしたタウの脳表投与など、プレリミナリーな実験は済んでおり、今後の研究を急いで行う。

Causes of Carryover

次年度の物品費、旅費等に使用するため。

  • Research Products

    (12 results)

All 2022 2021

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (5 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Multiple Cerebral Infarctions Accompanied by Subcortical and Subarachnoid Hemorrhaging in Bilateral Border Zone Areas in a Patient with Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis2022

    • Author(s)
      Mino Toshikazu、Sakaguchi Hiroka、Hasegawa Itsuki、Takeda Akitoshi、Yoshizaki Takahito、Abe Takato、Itoh Yoshiaki
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 61 Pages: 891~895

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.7999-21

  • [Journal Article] Impact of depression on mental fatigue and attention in patients with multiple sclerosis2021

    • Author(s)
      Takeda Akitoshi、Minatani Shinobu、Ishii Akira、Matsuo Takashi、Tanaka Masaaki、Yoshikawa Takahiro、Itoh Yoshiaki
    • Journal Title

      Journal of Affective Disorders Reports

      Volume: 5 Pages: 100143~100143

    • DOI

      10.1016/j.jadr.2021.100143

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Japanese Multicenter Study on PET and Other Biomarkers for Subjects with Potential Preclinical and Prodromal Alzheimer’s Disease2021

    • Author(s)
      Senda M.、Ishii K.、Ito K.、Ikeuchi T.、Matsuda H.、Iwatsubo T.、Iwata A.、Ihara R.、Suzuki K.、Kasuga K.、Ikari Y.、Niimi Y.、Arai H.、Tamaoka A.、Arahata Y.、Itoh Y.、Tachibana H.、Ichimiya Y.、Washizuka S.、Odawara T.、Ishii K.、Ono K.、Yokota T.、Nakanishi A.、Matsubara E.、Mori H.、Shimada H.
    • Journal Title

      The Journal Of Prevention of Alzheimer's Disease

      Volume: 4 Pages: 1~8

    • DOI

      10.14283/jpad.2021.37

  • [Journal Article] Progression of cortical dysfunction in CSF1R‐related leukoencephalopathy detected using single‐photon emission computed tomography2021

    • Author(s)
      Sakaguchi Hiroka、Hasegawa Itsuki、Minatani Shinobu、Miyazawa Naotaka、Okamoto Kosuke、Mino Toshikazu、Takeda Akitoshi、Hatsuta Hiroyuki、Yoshizaki Takahito、Abe Takato、Kondo Yasufumi、Yoshida Kunihiro、Itoh Yoshiaki
    • Journal Title

      Neurology and Clinical Neuroscience

      Volume: 9 Pages: 369~375

    • DOI

      10.1111/ncn3.12525

  • [Journal Article] Case of cortical superficial siderosis presenting with corticobasal syndrome2021

    • Author(s)
      Miyazawa Naotaka、Hasegawa Itsuki、Mino Toshikazu、Takeda Akitoshi、Hatsuta Hiroyuki、Yoshizaki Takahito、Takao Masaki、Itoh Yoshiaki
    • Journal Title

      Neurology and Clinical Neuroscience

      Volume: 10 Pages: 95~97

    • DOI

      10.1111/ncn3.12572

  • [Presentation] Glymphatic system を介したアミロイド重合体oligomer/fibrilの輸送についての検討2021

    • Author(s)
      長谷川樹, 田中眞梨江, 平良庸子, 皆谷忍, 武田景敏, 伊藤義彰
    • Organizer
      第64回日本脳循環代謝学会学術集会
  • [Presentation] MOG抗体関連疾患の臨床像2021

    • Author(s)
      宮澤直高, 武田景敏, 坂口裕香, 岡本光佑, 田上瑞記, 本田茂, 伊藤義彰
    • Organizer
      第118回日本内科学会講演会
  • [Presentation] ロゴペニック型進行性失語症の髄液バイオマーカーとPET所見の関連2021

    • Author(s)
      武田景敏, 水田秀子, 皆谷忍, 東山滋明, 川邉譲治, 伊藤義彰
    • Organizer
      第62回日本神経学会学術大会
  • [Presentation] FHL1遺伝子変異を伴う筋原線維性ミオパチーにより四肢筋力低下の自覚なく呼吸不全を来した1例2021

    • Author(s)
      青原健太, 木村裕子, 武田景敏, 井上直人, 市川佳誉, 泉谷康宏, 西野一三, 伊藤義彰.
    • Organizer
      日本神経学会第119回近畿地方会
  • [Presentation] 失語症状で発症したレビー小体型認知症の一例2021

    • Author(s)
      武田景敏, 難波広人, 皆谷忍, 水田秀子, 東山滋明, 川邉譲治, 伊藤義彰
    • Organizer
      第40回日本認知症学会学術集会
  • [Book] 最新主要文献とガイドラインでみる 脳神経内科学レビュー 2022-’232022

    • Author(s)
      鈴木則宏
    • Total Pages
      456
    • Publisher
      総合医学社
    • ISBN
      9784883784646
  • [Book] 脳卒中治療ガイドライン20212021

    • Author(s)
      日本脳卒中学会脳卒中ガイドライン委員会
    • Total Pages
      299
    • Publisher
      協和企画

URL: 

Published: 2022-12-28  

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