2023 Fiscal Year Annual Research Report
異常蛋白の伝播、排出経路の解明に基づいたアルツハイマー病治療薬の開発
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21K07423
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| Research Institution | Osaka Metropolitan University |
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Principal Investigator |
伊藤 義彰 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90265786)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
木村 裕子 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 後期臨床研究医 (20815394) [Withdrawn]
三野 俊和 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (60597566)
武田 景敏 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (90445015)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイドβ / 動物モデル / 脳アミロイド血管症 / 治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
[背景] 脳内の血管周囲腔はglymphatic系とも呼ばれ、Alzheimer病ではアミロイドβ(Aβ)などの分子の除去機構として機能する可能性がある。本研究では,頭蓋内に投与されたデキストラン、Aβの動態を、二光子顕微鏡を用いて観察した。
[対象と方法] イソフルラン麻酔下でC57BL/6マウスに頭窓を設置した。頭窓作成後に100µMデキストランまたは蛍光ラベルしたAβを持続注入し、注入前から1分毎に30分まで撮影を行った。
[結果] 1) デキストラン注入群では,時間経過とともにデキストランが血管周囲を表層から深層へと移動する様子が測定直後から観察できた.動脈と静脈で血管周囲のデキストランの動態に時間的な遅延はなく,脳実質でも同様の変化が見られた.また分子量が大きくなるにつれて移動は遷延した。血管周囲腔の分子の移動は主に拡散によるもので、有意な対流は観察されなかった。拡散速度は分子量の平方根に反比例することが知られており、血管周囲のデキストランの移動には対流ではなく拡散が主たる機序であることが示唆された(Tanaka et al., IJMS 2024)。
2) 脳表Aβ投与モデルでは、投与30分より穿通動脈/静脈の周囲にはAβの凝集体を認め、形態、大きさを変え、結合/解離しながら緩徐に移動するのが観察された。Aβオリゴマーは容易に移動し、結合/解離も活発も認めたが、Aβフィブリルの移動は相対的に緩徐であった。脳実質の毛細血管周囲へのAβの集積は50, 100, 150 μmいずれの深度でも認められ、時間とともに有意に集積は増加した。大脳皮質上に灌流されたAβが貫通血管を通じて毛細血管周囲実質に輸送される可能性があることを報告した(Hasegawa et al., IJMS 2022)。
[結論] アルツハイマー病の発症機序、治療における重要な知見が得られた。
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