2021 Fiscal Year Research-status Report
多系統萎縮症モデルマウスを用いた画期的ミクログリア標的療法の開発
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21K07438
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
松瀬 大 九州大学, 医学研究院, 助教 (70596395)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山口 浩雄 九州大学, 大学病院, 特任講師 (00701830)
真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 多系統萎縮 / αシヌクレイン / オリゴデンドログリア / ミクログリア / モデルマウス / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちはtet-offシステムを利用し、オリゴデンドログリア特異的にヒト変異α-SynucleinA53Tを任意の時期に発現する多系統萎縮症（MSA）モデルマウスを作成しており、髄鞘完成後の成熟期以降に発現させると小脳失調を主徴とするMSA-C様病態に移行する。本モデルではarginase-1陽性ミクログリアの顕著な活性化、TLR2の発現増加、コネキシン(Cx)群の広汎な脱落をすでに確認している。また本モデルの発病後に、αSynの発現を停止すると症状は回復し、一方でCSF1R阻害薬にてミクログリアの一部を除去すると、運動症状、組織学的所見はむしろ悪化することが分かった。CSF1R阻害薬使用群と非使用群のマウスからCd11b陽性ミクログリアをMagnetic cell sorting法にてsortし、single cell RNA sequencingを行って解析を行った。その結果、特定のサブグループのミクログリアに明らかな変化がみられることが分かった。そのうちの一つとして、CSF1R阻害薬使用群に増加を認めたサブグループに、TLR2などの発現の高い細胞群を認めた。組織学的評価からも、本モデルマウスの病態悪化に関連が示唆され、解析を進めている。一方で、本モデル動物においてヒト変異α-SynucleinA53Tを発現させ、発症直後に発現を停止させると、機能的にも病理学的にもほぼ正常コントロールと近いレベルまで改善することが分かった。一方で発症約1か月後にヒト変異α-SynucleinA53T発現を停止させた場合は、機能的、病理学的改善は部分的にとどまり、残存することが分かった。今後α-Synuclein除去薬を発症直後に使用する実験を進めていく。一方で、ヒト末梢血、髄液についてもサンプルの採取を進めており、今後の解析につなげる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
CSF1R阻害薬使用群と非使用群のマウスからCd11b陽性ミクログリアをsortし、解析、比較することが今年度の大きな目標であったが、おおむね想定したレベルの解析を終了することができた。また、α-Synuclein除去治療のほうも進めていくことができている。ヒトサンプルの採取も順調に進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本モデルマウスに対するα-Synuclein除去治療のほうを進めていき、治療効果の判定を機能的、病理学的に進めていく。また、single cell RNA sequencingで見出された結果のうち、治療標的分子の選定を引き続き進めていき、病態との関与について、本モデルマウスのみならず、ヒト病理サンプルの解析も行い、標的分子としての妥当性を吟味し、新規治療ターゲットの検索をすすめる。ヒトサンプルの採取も順調に進んでいるため、引き続き採取を進めるとともに、高感度デジタルELISAにて解析を行い、MSAバイオマーカーの検索をすすめていく。
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[Presentation] Elimination of CSF1R-positive microglia exacerbates a novel mouse model of multiple system atroph2021
Author(s)
Nishimura Yuji, Masaki Katsuhisa, Matsuse Dai, Yamaguchi Hiroo, Saiga Toru, Tanaka Tatsunori, Sadashima Shoko, Yamasaki Ryo, Tanaka Kenji, Iwaki Toru, Kira Jun-ichi
Organizer
62nd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
Int'l Joint Research
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[Presentation] Early dysregulation of connexins in astroglia and oligodendroglia in multiple system atrophy2021
Author(s)
Masaki Katsuhisa, Nishimura Yuji, Matsuse Dai, Yamaguchi Hiroo, Saiga Toru, Tanaka Tatsunori, Sadashima Shoko, Yamasaki Ryo, Tanaka Kenji, Iwaki Toru, Kira Jun-ichi
Organizer
62nd Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology
Int'l Joint Research
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