多系統萎縮症モデルマウスを用いた画期的ミクログリア標的療法の開発

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07438
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 松瀬 大 九州大学, 大学病院, 講師 (70596395)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山口 浩雄 九州大学, 大学病院, 特任講師 (00701830) ; 真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 多系統萎縮症 / αシヌクレイン / オリゴデンドログリア / ミクログリア / モデルマウス / バイオマーカー

Outline of Annual Research Achievements

私たちはtet-offシステムを利用し、オリゴデンドログリア特異的にヒト変異α-synucleinA53Tを任意の時期に発現する多系統萎縮症（MSA）モデルマウスを作成しており、髄鞘完成後の成熟期以降に発現させると小脳失調を主徴とするMSA-C様病態に移行する。本モデルではarginase-1陽性ミクログリアの顕著な活性化、TLR2の発現増加、コネキシン(Cx)群の広汎な脱落をすでに確認している。また、本モデル動物においてヒト変異α-SynucleinA53Tを発現させ、発症直後に発現を停止させると、機能的にも病理学的にもほぼ正常コントロールと近いレベルまで改善することが分かった。一方で発症約1か月後にヒト変異α-SynucleinA53T発現を停止させた場合は、機能的、病理学的改善は部分的にとどまり、残存することが分かった。一方でCSF1R阻害薬にてミクログリアの一部を除去すると、運動症状、組織学的所見はむしろ悪化することが分かった。CSF1R阻害薬使用群と非使用群のマウスからCd11b陽性ミクログリアをMagnetic cell sorting法にてsortし、single cell RNA sequencingを行って解析を行った。その結果、特定のサブグループのミクログリアに明らかな変化がみられることが分かった。そのうちの一つとして、CSF1R阻害薬使用群に増加を認めたサブグループに、TLR2などの発現の高い細胞群を認めた。本細胞群が多系統萎縮症の病態悪化に関与していると考え、本モデルマウスの解析に加え、ヒト病理についても解析を進めている。また、α-Synuclein除去治療も行い、発症前投与では有効性を見出した。またα-Synucleinのオリゴマーは発症前に発現がピークとなるのに対し、リン酸化α-Synucleinは病期の進行とともに徐々に蓄積することが分かった。

Research Products

• [Presentation] 中枢神経作用コネキシン阻害薬による多系統萎縮症小脳型モデルマウスの治療 (2023)
  • Author(s): 原田 雅也, 眞崎 勝久, 松瀬 大, 山口 浩雄, 西村 由宇慈, 高瀬オズデミール エズギ, 田中 栄蔵, 田中 辰典, 山崎 亮, 竹内 英之, 谷脇 考恭, 磯部 紀子, 吉良 潤一
  • Organizer: 第35回日本神経免疫学会学術集会
• [Presentation] Early and extensive alterations of glial connexins in multiple system atrophy (2023)
  • Author(s): Masaki Katsuhisa, Nishimura Yuji, Matsuse Dai, Yamaguchi Hiroo, Tanaka Tatsunori, Sadashima Shoko, Sasagasako Naokazu, Yamasaki Ryo, Iwaki Toru, Isobe Noriko, Kira Junichi
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Identification of a unique microglia population exacerbating multiple system atrophy (2023)
  • Author(s): Matsuse Dai, Yamaguchi Hiroo, Nishimura Yuji, Masaki Katsuhisa, Tanaka Tatsunori, Saiga Toru, Harada Masaya, Tanaka Kenji, Yamasaki Ryo, Isobe Noriko, Kira Jun-ichi
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Marked upregulation of GPR17-positive premyelinating oligodendrocytes in multiple system atrophy (2023)
  • Author(s): Nishimura Yuji, Masaki Katsuhisa, Matsuse Dai, Yamaguchi Hiroo, Tanaka Tatsunori, Sadashima Shoko, Sasagasako Naokazu, Yamasaki Ryo, Honda Hiroyuki, Isobe Noriko, Iwaki Toru, Kira Jun-ichi
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会