2023 Fiscal Year Annual Research Report
Signal transduction to neuroinflammation and abnormal protein modification by neutral glycolipids
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21K07446
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
武藤 多津郎 藤田医科大学, 大学病院, 特命教授 (60190857)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中嶋 和紀 岐阜大学, 糖鎖生命コア研究所, 准教授 (10442998) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 神経炎症 / 糖脂質 / 情報伝達 / 神経細胞死 / 蛋白修飾 / 蛋白異常凝集 / セラミド合成酵素 / 脂肪酸鎖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
之までの3年間で、EMRN患者髄液での疾患特異的脂質代謝異常と免疫学的異常のSignatureを明らかにすると共に、PD患者髄液での特異な異常と補体系の活性化が相関していることなどこれら両疾患でのInnate immunityの異常活性化が病態発現に関与している可能性が明らかにした．また、EMRN患者試料中に見出される抗-lactosylceramide (LacCer) 抗体などの抗中性糖脂質抗体は、神経保護的作用の主要な役割を果たす神経栄養因子受容体のTrkのリガンドに対する反応性を抑制し、神経保護作用をブロックする事が、in vitroの神経細胞培養系での結果から想定された．更に、アストロサイトも神経系細胞の生存を乳酸経路を介して助けている．このアストロサイトの系に、内在性のLacCerを蓄積させるニコチンの新たな作用を同定した．同細胞に蓄積したLacCerはcytosolic phospholipaseA2を活性化させ、ミトコンドリアに於けるmitochondrial anti-virus signaling protein (MAVS)との結合が促進させる事．又、ヘキソキナーゼIIのMAVSからの遊離を促進して同細胞中での乳酸産生を抑制させる事を通じて神経系細胞への保護効果を減弱させる事が判明した．従って、細胞内LacCer含量の変化はアストロサイトを神経障害的細胞に変化させる可能性が想定された．こうした事実から推定すれば、EMRN患者神経系で検出される抗LacCer抗体は、LacCerの神経障害的作用を阻害して神経保護的に作用している可能性も一方では想定される．神経細胞への神経障害的効果とアストロサイトへの神経保護的効果の力関係で病態が形成されている可能性が想定された．
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