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2022 Fiscal Year Research-status Report

進行性多巣性白質脳症を引き起こすJCウイルスの再活性化機序の解析と評価系の構築

Research Project

Project/Area Number 21K07450
Research InstitutionNational Institute of Infectious Diseases

Principal Investigator

中道 一生  国立感染症研究所, ウイルス第一部, 主任研究官 (50348190)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords神経感染症 / 脳 / ウイルス / 脱髄疾患 / 検査技術
Outline of Annual Research Achievements

進行性多巣性白質脳症(Progressive Multifocal Leukoencephalopathy: PML)は免疫不全や免疫抑制治療等を背景として生じる重篤な脱髄疾患であり、JCウイルス(JCV)によって引き起こされる。多くの成人では、一様なウイルスゲノムの配列を有するJCV(アーキタイプ)が腎臓において持続感染、およびリンパ節や骨髄等において潜伏感染を成立させている。免疫能が低下した患者では、末梢部位のアーキタイプJCVの増殖が再活性化し、ゲノムの一部が変異したJCV(プロトタイプ)が脳内のオリゴデンドロサイトで増殖することで脱髄に至る。PMLの根本的治療法は確立されておらず、治療がなされても深刻な後遺症を呈することが多い。本研究は「PMLの背景疾患を有する患者の末梢検体中のJCVの出現量および変異パターンに基づいて再活性化機序を包括的に解析し、PMLのリスク評価に資する基盤的データならびにハイスループット検査系を構築する」ことを目的とする。前年度における本研究では、PMLの素因を有しながらもPMLを生じていない患者(非PML患者)の尿および血液を対象として、JCVのスクリーニングを実施した。令和4年度における本研究では、臨床においてPMLが疑われた患者の血液分画(血漿および白血球)を対象としてJCVのPCR検出を試み、JCVの出現パターンを解析した。①脳脊髄液中にJCVが検出されず、PMLの診断に至らなかった患者群の血液においては、高感度検出系を用いてもJCVが検出されなかった。他方、②脳脊髄液中に微量のJCVが検出され、PMLとして早期のステージに該当した患者群では、白血球よりも血漿において高い頻度でプロトタイプJCVが検出された。これらの結果より、血漿を対象としたJCVの高感度検出はPMLの診断における補助的なスクリーニング技術となりうることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度においては、PML疑い患者の血液を対象としてJCVの出現頻度、コピー数、および変異の有無を解析した。また、赤血球を含まない血液分画(血漿および白血球)を分離し、それらのサンプルから高度に濃縮および精製されたDNAをPCRに用いることで、より高感度なJCV検出系を至適化した。本検出系は、PML患者の血液中に存在する変異型(プロトタイプ)JCVを捕捉することが可能であり、PMLの早期診断のためのスクリーニング、もしくは脳脊髄液の採取が困難な状況でのJCV検査において有用である。ただし、脳脊髄液中にJCVが検出されPMLと診断された症例であっても、血液中にJCVが検出されなかった患者が散見されたことから、血液を対象としたJCV検出はPMLの診断における補助的な意義付けに留まることが示唆された。加えて、血漿や白血球におけるJCVの出現はウイルスの再活性化を反映しているが、その段階においてはすでに早期のPMLが生じ始めていることが推察された。PMLの素因を有している患者がJCVに感染しているか、あるいは末梢部位においてJCVの増殖が再活性化しているか点については、検体の種類の変更、もしくは検出系のさらなる高感度化が必要である。

Strategy for Future Research Activity

令和3年度における本研究では、PMLを発症していない患者においても高コピー数のJCVが尿中に放出されうることが示唆された。また、定量的PCR検査を目的として尿から核酸を抽出する場合、(手動および自動に関わらず)その作業工程においてJCV-DNAによる他の検体や作業環境の汚染が懸念された。尿にはPCR阻害物質が含まれているため、ダイレクトPCRによる核酸抽出作業の省略は困難である。そのため、本年度では血液中のJCVについて重点的に解析し、尿中のJCVによるクロスコンタミネーションの回避策については次年度以降に検討することとした。令和5年度の本研究では、完全閉鎖系の限外濾過を用いたPCR阻害物質の除去によって核酸抽出をスキップし、DNA汚染のリスクを回避しながら尿中JCVを検出するためのハイスループット検出系を開発する。本検出系はPMLの素因を有する患者におけるJCVの感染の有無や再活性化を調べる上で必要不可欠であり、今後の研究の推進において重要なスクリーニング技術となる。

Causes of Carryover

年度末納品等にかかる支払いが、令和5年4月1日以降となったため。当該支出分については次年度の実支出額に計上予定であるが、令和4年度分についてはほぼ使用済みである。

  • Research Products

    (17 results)

All 2023 2022

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 3 results) Presentation (9 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] An autopsy case of progressive multifocal leukoencephalopathy with massive iron deposition in juxtacortical lesions2023

    • Author(s)
      Okamoto Kosuke、Takeda Akitoshi、Hatsuta Hiroyuki、Sano Terunori、Takao Masaki、Ohsawa Masahiko、Miki Yukio、Nakamichi Kazuo、Itoh Yoshiaki
    • Journal Title

      Neuropathology

      Volume: 43 Pages: 396~402

    • DOI

      10.1111/neup.12898

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A human T-lymphotropic virus-1 carrier who developed progressive multifocal leukoencephalopathy following immunotherapy for sarcoidosis: a case report2023

    • Author(s)
      Nagahori Takashi、Shiraishi Wataru、Nishikawa Masafumi、Matsuyoshi Ayano、Ogura Takenori、Yamada Yui、Takahashi Kenta、Suzuki Tadaki、Nakamichi Kazuo、Hashimoto Tetsuya、Hatano Taketo
    • Journal Title

      BMC Neurology

      Volume: 23 Pages: 52~52

    • DOI

      10.1186/s12883-023-03094-w

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in a Patient with Multifocal Neurological Manifestations Caused by Solitary Brainstem Involvement2023

    • Author(s)
      Funatsu Akito、Nakamichi Kazuo、Araki Midori、Fukumoto Tetsuya、Mine Hideki
    • Journal Title

      Internal Medicine

      Volume: 62 Pages: 787~792

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.9627-22

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A case of natalizumab‐associated progressive multifocal leukoencephalopathy followed by immune reconstitution inflammatory syndrome with difficulty in the timing of immunotherapy2022

    • Author(s)
      Sugimoto Takamichi、Neshige Shuichiro、Aoki Shiro、Ochi Kazuhide、Ishikawa Ruoyi、Nonaka Megumi、Nakamori Masahiro、Nezu Tomohisa、Nakamichi Kazuo、Yamazaki Yu、Maruyama Hirofumi
    • Journal Title

      Clinical and Experimental Neuroimmunology

      Volume: 1 Pages: 1~6

    • DOI

      10.1111/cen3.12734

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in Relapsed Ph+ Acute Lymphoblastic Leukemia after Cord Blood Transplantation and Blinatumomab Treatment: A Case Report and Literature Review2022

    • Author(s)
      Edahiro Taro、Fukushima Noriyasu、Otani Tatsuya、Nakamori Masahiro、Nakamichi Kazuo、Chishaki Ren、Fujino Keita、Mino Tatsuji、Yoshida Tetsumi、Sugihara Sayaka、Nishizawa Masatoshi、Ichinohe Tatsuo
    • Journal Title

      Acta Haematologica

      Volume: 145 Pages: 655~661

    • DOI

      10.1159/000526132

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Successful treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy that developed 21 years after renal transplantation: A case report2022

    • Author(s)
      Negishi Nao、Ikeguchi Ryotaro、So Hayato、Kobayashi Masaki、Nitta Masayuki、Masui Keita、Nakamichi Kazuo、Takahashi Kenta、Ishida Hideki、Kawamata Takakazu、Shibata Noriyuki、Shimizu Yuko、Kitagawa Kazuo
    • Journal Title

      Neuroimmunology Reports

      Volume: 2 Pages: 100113~100113

    • DOI

      10.1016/j.nerep.2022.100113

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Progressive multifocal leukoencephalopathy in multiple myeloma associated with daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone2022

    • Author(s)
      Seko Kento、Uchida Yuto、Kanamori Takashi、Sakurai Keita、Usami Toshihiko、Kuno Tomoyuki、Takada Koji、Nakamichi Kazuo、Matsukawa Noriyuki
    • Journal Title

      Neurology and Clinical Neuroscience

      Volume: 10 Pages: 163~166

    • DOI

      10.1111/ncn3.12586

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 菌状息肉症に合併した進行性多巣性白質脳症2022

    • Author(s)
      澤山 靖、神尾 芳幸、中道 一生、雪竹 基弘、今泉 芳孝、宮﨑 泰司、加藤 丈晴、渡辺 春香、山田 悠一、藤岡 真知子、佐藤 信也、馬場 真紀、安東 恒史、宮崎 禎一郎
    • Journal Title

      臨床血液

      Volume: 63 Pages: 206~210

    • DOI

      10.11406/rinketsu.63.206

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 進行性多巣性白質脳症の臨床と検査2022

    • Author(s)
      中道一生
    • Organizer
      第24回日本神経感染症学会学術大会
    • Invited
  • [Presentation] ナタリズマブ関連進行性多巣性白質脳症,免疫再構築症候群の1例2022

    • Author(s)
      大岩宏子、岡本智子、三浦義治、中道一生、天野永一朗、Benjamin Raveney、佐藤和貴郎、山村隆、髙橋祐二
    • Organizer
      第24回日本神経感染症学会学術大会
  • [Presentation] 低IgM血症、間質性肺炎、SLEを合併し、メフロキン、ミルタザピン、ヒドロキシクロロキンが有効であったPMLの1例2022

    • Author(s)
      増田優介、銭谷怜史、松田隼弥、船田信顕、枝川俊二、三ツ矢幸一、高橋健太、鈴木忠樹、中道一生、三浦義治
    • Organizer
      第24回日本神経感染症学会学術大会
  • [Presentation] 多発する皮質下病巣により純粋失構音、右手の肢節運動失行、重度の構成障害を生じた進行性多巣性白質脳症の1例2022

    • Author(s)
      伊関千書、鈴木佑弥、猪狩龍佑、佐藤裕康、和田学、中道一生、鈴木匡子、太田 康之
    • Organizer
      第46回日本神経心理学会総会
  • [Presentation] フィンゴリモド関連進行性多巣性白質脳症の自験例および国内症例の検討2022

    • Author(s)
      前坂弘輝、小西宏史、廣澤宏昭、温井孝昌、道具伸浩、馬場孝輔、中道一生、三浦義治、中辻裕司
    • Organizer
      第61回日本神経学会学術大会
  • [Presentation] 多発性骨髄腫治療中に併発した進行性多巣性白質脳症の治療戦略について2022

    • Author(s)
      瀬古健登、打田佑人、金森貴之、櫻井圭太、宇佐美寿彦、久野智之、高田幸児、中道一生、松川則之
    • Organizer
      第61回日本神経学会学術大会
  • [Presentation] ナタリズマブ関連進行性多巣性白質脳症後の免疫再構築症候群治療時期に苦慮した一例2022

    • Author(s)
      杉本太路、音成秀一郎、青木志郎、越智一秀、石川若芸、野中恵、竹中萌、大谷達矢、勝間田莉帆、中森正博、祢津智久、中道一生、山崎雄、大下智彦、丸山博文
    • Organizer
      第61回日本神経学会学術大会
  • [Presentation] 非HIV関連かつ免疫抑制剤を使用していない進行性多巣性白質脳症5例の臨床的検討2022

    • Author(s)
      穴田麻眞子、矢口裕章、布村菫、石丸誠己、水島慶一、工藤彰彦、佐藤翔紀、阿部恵、江口克紀、長井梓、脇田雅大、白井慎一、岩田育子、松島理明、南尚哉、中道一生、矢部一郎
    • Organizer
      第61回日本神経学会学術大会
  • [Presentation] 臍帯血移植後再発にブリナツモマブ投与後、進行性多巣性白質脳症を来したPh陽性急性リンパ性白血病の1例2022

    • Author(s)
      枝廣太郎、福島伯泰、大谷達矢、中森正博、中道一生、樗木錬、藤野啓太、美濃達治、吉田徹巳、杉原清香、西澤正俊、一戸辰夫
    • Organizer
      第44回日本造血・免疫細胞療法学会総会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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