Identification of the causative gene of hereditary spastic paraplegia

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K07456
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52020:Neurology-related
• Research Institution: University of Yamanashi
• Principal Investigator: Takiyama Yoshihisa 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (00245052)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 下園 啓介 山梨大学, 医学部附属病院, 薬剤師 (10937949) ; 土屋 舞 山梨大学, 大学院総合研究部, 臨床助教 (30722615)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 遺伝性痙性対麻痺 / 新規原因遺伝子 / 分子病態 / UBAP1 / SPG80 / SPG83 / SPG15

Outline of Final Research Achievements

We showed that biallelic variants in the HPDL gene cause pure and complicated hereditary spastic paraplegia (HSP) in an international collaborative study. In addition, we investigated the clinical, neuroimaging and molecular features of 44 individuals from 36 families, the largest cohort assembled to date. Furthermore, clinical and genetic studies in the REEP2 associated disorder, Chediack-Higashi syndrome, infantile-onset SPG4, monozygotic twins with SPG4, and SPG31 were reported.
We generated novel Ubap1 knock-in mouse as an animal model of SPG80, which is the first mouse model that reproduces the phenotype of SPG80. Using this animal model, we investigated to develop a treatment for HSP. The results revealed that the drug X improved gait impairment in the Ubap1 knock-in mouse in a dose-dependent manner. In the future, we would like to apply human clinical trials using the drug X as drug repositioning.

Free Research Field

神経内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、遺伝性痙性対麻痺 (HSP) の新規原因遺伝子HPDLを国際共同研究としてはじめて同定することができた。HPDLはミトコンドリアに局在して神経細胞分化に関係しているが、HPDL変異により若年発症の純粋型HSPから全般性発達遅延を伴う乳児期発症HSPを引き起こすことが判明した。SPG15、SPG30については、海外あるいは国内のコホート研究を行い、臨床像、神経画像、分子遺伝学的特徴を明らかにした。
HSPの治療法開発研究では、薬剤XがSPG80のモデルマウスの歩行障害を用量依存性に改善させることをはじめて見出した。薬剤Xは、HSPの疾患修飾薬として使用できる可能性があると思われる。