グリアコネキシン低分子量イソフォーム発現エキソソームによる脱髄炎の悪化と治療開発

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07467
• Research Institution: International University of Health and Welfare
• Principal Investigator: 中村 優理 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 准教授 (40822375)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山崎 亮 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946) ; 今村 友裕 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 講師 (30725122) ; 渡邉 充 九州大学, 大学病院, 助教 (30748009) ; 吉良 潤一 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 教授 (40183305) ; Maimaitijiang Guzailiayi 国際医療福祉大学, トランスレーショナルニューロサイエンスリサーチセンター, 特任助教 (60887107) [Withdrawn] ; 真崎 勝久 九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 多発性硬化症 / 脱髄 / エクソソーム / コネキシン / 重症化 / ギャップ結合 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / アストログリア

Outline of Annual Research Achievements

多発性硬化症(multiple sclerosis, MS)の脱髄病巣では、ギャップ結合(GJ)チャネルを形成するグリアコネキシン(Cx)が、広範に発現異常を示し、それが重症度と相関することを私たちは明らかにしている。GJA1は、43kDの全長Cx43をコードするが、エクソン中に存在する下流の開始コドンから始まるN末が短縮したisoform (GJA1-29k等)をストレス時に産生する。アストログリアが分泌するexosomeには、Cx43やtruncated isoformが組み込まれる。GJA1-29kはGJを形成しないもののRNA結合部位は保たれるので、microRNA (miR)等を伝搬できる。本研究では、末梢血exosomeを定量的ウェスタンブロット(WB)解析し、健常者(Healthy controls, HC)やその他の炎症性神経疾患(other inflammatory neurological diseases, OIND)に比し、MSではGJA1-29kが有意に増加し、再発時から二次進行期でさらに高くなることを発見した。また、MSモデルの実験的自己免疫性脳脊髄炎(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)では、末梢血でGJA1-29k発現 (GJA1-29k+) exosomeが急性期から慢性進行期に著増することを見出した。Cx43は様々な細胞で発現しているが、脳アストログリア特異的・時限的にCx43を脱落(inducible conditional knockout, icKO)させると、EAEが顕著に軽減し、GJA1-29k+ exosomeの増加が消失した。その際に制御性T細胞が増加し、脾細胞からの抗炎症性サイトカインIL-10産生が亢進し血清IL-10が増加した。GJA1-29kの増加は脳内炎症に寄与しているとわかった。

Research Products

• [Journal Article] Anti-LGI4 Antibody Is a Novel Juxtaparanodal Autoantibody for Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy (2023)
  • Author(s): Zhang Xu、Kira Jun-Ichi、Ogata Hidenori、Imamura Tomohiro、Mitsuishi Mikio、Fujii Takayuki、Kobayashi Masaki、Kitagawa Kazuo、Namihira Yukihiro、Ohya Yusuke、Maimaitijiang Guzailiayi、Yamasaki Ryo、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Isobe Noriko、Nakamura Yuri
  • Journal Title: Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation Volume: 10 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1212/NXI.0000000000200081
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Serum glial fibrillary acidic protein is useful to predict multiple sclerosis disability progression (2023)
  • Author(s): Jun-ichi Kira, Guzailiayi Maimaitijiang, Yuri Nakamura, Ayako Sakoda, Yoshie Yamato, Yuki Yanagihara, Yasutaka Iwanaga, Ken-ichiro Yamashita, Akira Yokote, Keiko Haro, Shozo Tobimatsu, Xu Zhang, Tomohiro Imamura
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
• [Presentation] Exosome GJA1-29k is a blood marker for progressive multiple sclerosis reflecting glial inflammation (2023)
  • Author(s): Guzailiayi Maimaitijiang, Jun-ichi Kira, Ayako Sakoda, Katsuhisa Masaki, Mitsuru Watanabe, Satoshi Nagata, Ezgi Ozdemir, Ryo Yamasaki, Noriko Isobe, Xu Zhang, Tomohiro Imamura, Yuri Nakamura
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
• [Presentation] IgG2 autoantibody relates to IVIg response and onion bulb formation in LGI4+ autoimmune nodopathy (2023)
  • Author(s): Xu Zhang, Jun-ichi Kira, Akira Yokote, Ayako Sakoda, Takayasu Mishima, Yoshio Tsuboi, Ryota Sato, Takashi Kanda, Hidenori Ogata, Noriko Isobe, Masaki Kobayashi, Kazuo Kitagawa, Yukihiro Namihira, Yusuke Ohya, Yuko Fukata, Masaki Fukata, Tomohiro Imamura, Guzailiayi Maimaitijiang, Yuri Nakamura
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会