2023 Fiscal Year Final Research Report

Exacerbation of demyelination by glia connexin truncated isoform-expressing exosomes and its therapy development

Research Project

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Project/Area Number	21K07467
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 52020:Neurology-related
Research Institution	International University of Health and Welfare
Principal Investigator	Nakamura Yuri 国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 准教授 (40822375)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	山崎亮九州大学, 医学研究院, 准教授 (10467946) 今村友裕国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 講師 (30725122) 渡邉充九州大学, 大学病院, 助教 (30748009) 吉良潤一国際医療福祉大学, 福岡薬学部, 教授 (40183305) Maimaitijiang Guzailiayi 国際医療福祉大学, トランスレーショナルニューロサイエンスリサーチセンター, 特任助教 (60887107) 真崎勝久九州大学, 大学病院, 講師 (90612903)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	多発性硬化症 / 脱髄疾患 / アストログリア / エキソソーム / バイオマーカー / コネキシン / 神経炎症 / 二次進行型
Outline of Final Research Achievements	We discovered alterations of connexin 43 (Cx43)-truncated isoforms, which are produced upon stress, in serum exosomes (Ex) from multiple sclerosis (MS) patients. Ex-29k successively increased in relapsing remitting MS (RRMS) at relapse and in remission, and in secondary progressive MS (SPMS). In SPMS, 29k showed a positive correlation with disability scores. Ex-glial fibrillary acidic protein (GFAP) also showed a positive correlation with disability scores in SPMS. We think that Ex-29k and Ex-GFAP are useful markers for SPMS activity, reflecting astroglia inflammation. Serum Ex-29k markedly increased at acute phases in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in wild type mice. Such increase was completely abrogated in astroglia-specific Cx43-inducible conditional knockout mice with attenuated EAE at acute phase. These findings suggest that serum Ex-29k is derived from brain astroglia and confers neuroinflammation. Serum Ex-29k is suggested to be a novel biomarker for SPMS.
Free Research Field	神経内科学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	MSでは多くの疾患修飾薬が臨床応用され、再発はよく抑えられるようになったが、慢性進行期の重症化を抑制する有効な手段が乏しく、二次進行期を早期に発見できる液バイオマーカーは確立していない。本研究はMS二次進行期に関連した全く新しい炎症性バイオマーカーを発見した意義の大きいものである。血清Ex中のCx43-truncated isoformは、神経炎症の急性期には脳アストログリア由来で、Ex-29kの増加は神経炎症の重症化に寄与していると考えられる。したがって、Ex-29kは病態に関与したバイオマーカーである点で意義が大きい。今後、これらを標的とした二次進行期の治療の道が開かれることが期待できる。