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2023 Fiscal Year Research-status Report

グルタミン酸受容体の糖鎖修飾による脳高次機能と精神疾患への関与

Research Project

Project/Area Number 21K07483
Research InstitutionUniversity of Miyazaki

Principal Investigator

高宮 考悟  宮崎大学, 医学部, 教授 (40283767)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 緑川 良介  宮崎大学, 医学部, 助教 (20470320)
蔦島 譲治  宮崎大学, 医学部, 研究員 (20771257)
内田 琢  宮崎大学, 医学部, 助教 (60464137)
若園 佳彦  宮崎大学, 医学部, 准教授 (90377755)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Keywordsシナプス可塑性 / 糖鎖修飾 / グルタミン酸受容体 / 高次脳機能 / 精神疾患
Outline of Annual Research Achievements

AMPA 型グルタミン酸受容体(AMPA-R)の細胞外N型糖鎖修飾に着目し、受容体タンパク質のN型糖鎖修飾によるチャンネル機能の調節を介した神経伝達とシナプ ス可塑性への制御機構を研究してきた。これまでに、AMPA-Rのうち4つのサブユニットはそれぞれ4-6ヶ所のN型糖鎖修飾部位を持つが、GluA1サブユニットの GluA1 N401(401番目のアスパラギン)だけは、その約半数がN型糖鎖修飾を受けないこと、GluA1 N401は、他の部位と異なり発達段階で異なった糖鎖修飾率で、 それによるチャンネル活性の違いを有し、脂質ラフトに捕捉されることにより神経活動依存的に新たな神経伝達効率を示すユニークなシナプスを形成することが わかった。以上の研究結果からAMPA-RのN型糖鎖修飾の有無が生理的条件下においてシナプス可塑性を直接調節し、さらに脳高次機能を制御する仮説が生まれ、 シナプス可塑性の未知の制御機構であることが示唆された。さらにin vivoでGluA1 N401の糖鎖修飾を阻害するGluA1 N401Qノックインマウスを作成し、その行動 学的解析で脳高次機能やうつ病に対するAMPA-Rの糖鎖修飾の重要性が明らかとなってきた。
本研究においてこれまでに、GluA1サブユニットの GluA1 N401(401番目のアスパラギン)部位にアミノ酸変異を加えN型糖鎖修飾が起こらなくしたノックインマ ウスを作成し、その解析を中心として研究を進めてきた。その結果ノックインマウスでもin vitroの実験で得られた結果と同様の現象が確認された。さらに行動 実験において、海馬を主とする記憶・学習能の障害がみとめられた。また一連の行動解析(テストバッテリー)をおこなうことにより、うつ病、統合失調症への AMPA-RのN型糖鎖修飾の関与が明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでに、論文発表のために必要なデータの収集をほぼ終えることができた。今後若干の追加実験が必要になってくるかもしれない。

Strategy for Future Research Activity

AMPA型グルタミン酸受容体のN型糖鎖修飾による神経機能解析実験は、本研究申請でほぼ完了したと考えている。今後、論文作成と補足的データ収集の収集を行う。
これまでに、本研究の派生として分かったあらたな研究結果として、糖鎖修飾されていないGluA1がシナプス可塑性において時間的、空間的にどのように働いているかを論文発表した。また、糖鎖修飾されていないGluA1が細胞膜における脂質ラフトにおいてガングリオシド、アミロイドβと複合体を形成して認知症初期における記憶障害のメカニズムに関与する可能性を論文として示した。

Causes of Carryover

論文作成のための諸費用として必要と考えた。

  • Research Products

    (8 results)

All 2024 2023

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Temporal and quantitative analysis of the functional expression of Ca2+-permeable AMPA receptors during LTP2024

    • Author(s)
      Wakazono Yoshihiko、Midorikawa Ryosuke、Takamiya Kogo
    • Journal Title

      Neuroscience Research

      Volume: 198 Pages: 21-29

    • DOI

      10.1016/j.neures.2023.07.002

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Aβ peptide enhances GluA1 internalization via lipid rafts in Alzheimer’s-related hippocampal LTP dysfunction2024

    • Author(s)
      Midorikawa Ryosuke, Wakazono Yoshihiko, Takamiya Kogo
    • Journal Title

      Journal of Cell Science

      Volume: 137 Pages: 1-16

    • DOI

      10.1242/jcs.261281

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Disordered testosterone transport in mice lacking the ganglioside <scp>GM2</scp>/<scp>GD2</scp> synthase gene2023

    • Author(s)
      Furukawa Koichi、Takamiya Kogo、Ohmi Yuhsuke、Bhuiyan Robiul H.、Tajima Orie、Furukawa Keiko
    • Journal Title

      FEBS Open Bio

      Volume: 13 Pages: 1615-1624

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13603

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Effects of a GluA1 missense mutation associated with neurodevelopmental disorders and intellectual disabilities on the heteromeric AMPA receptor function with GluA22024

    • Author(s)
      内田 琢、高宮 考悟
    • Organizer
      第101回 日本生理学会
  • [Presentation] Temporal and quantitative analysis of functional expression of Ca2+-permeable AMPA receptors during LTP2023

    • Author(s)
      若園 佳彦、高宮 考悟
    • Organizer
      第100回 日本生理学会
  • [Presentation] Effects of GRIA1 mutations associated with neurodevelopmental disorders on the function of AMPA Receptors2023

    • Author(s)
      内田 琢、高宮 考悟
    • Organizer
      第100回 日本生理学会
  • [Presentation] Functional roles and temporal contribution of Ca2+-permeable AMPA receptors in LTP expression2023

    • Author(s)
      若園 佳彦、高宮 考悟
    • Organizer
      第46回 日本神経科学会
  • [Presentation] Effects of GluA1 gene mutations associated with autism spectrum disorder on AMPA receptor function2023

    • Author(s)
      内田 琢、高宮 考悟
    • Organizer
      第46回 日本神経科学会

URL: 

Published: 2024-12-25  

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