2021 Fiscal Year Research-status Report
うつ病モデルラットにおける海馬シータ波異常の出現機序の解明
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21K07491
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
楯林 義孝 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, プロジェクトリーダー (80342814)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | うつ病 / 社会敗北ストレス / 海馬 / シータ波 / 前脳基底核内側中隔核 / ミエリン / 脂肪酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
うつ病は持続する抑うつ感や興味喜びの消失を主症状とする精神疾患で、睡眠障害や精神運動抑制、認知機能障害など多彩な副症状を伴う。その病態解明にはモデル動物が欠かせない。我々は、社会敗北ストレス（Social defeat stress: SDS）をラットに用いる系を長年検討し、その結果、BNラットをaggressive resident（攻撃ラット）、SDラットをintruder（試験ラット）に用いることで、SDラットに長期間のmaladaptive（病的）な社会回避行動と睡眠障害、海馬依存性恐怖記憶障害を生じるモデル系の作成に成功した。それらラットの解析から、病的社会回避行動が海馬θパワー値の増減と有意に相関する結果を得た。すなわち海馬θパワー値がうつ症状を反映する指標となる可能性を示唆する。海馬θパワー値低下の原因には海馬内では歯状回の神経新生異常など様々考えられるが、海馬外では前脳基底核内側中隔核（Medial septum: MS）－ 海馬神経回路（Septo-hippocampal pathway：SHP）異常が考えられる。本研究ではSHPに焦点を当て、ミエリン化・炎症・酸化ストレスに注目し、海馬θパワー値低下の原因解明を目指す。
現在、SHPのミエリン化（特に脂肪酸分画異常）に焦点を当て、解析を行っている。脂肪酸分画に解析には我々が独自に開発した新しい解析法を用いた（Tatebayashi Y et al. (2012) Transl Psychiatr 2;e204）。Control vs. stress間でのSHPの脂肪酸分画の変化を解析したところミエリンに関連するオレイン酸の異常などが見出された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
うつ病における炎症の関与を検討するため、SDSモデル動物に、Colony stimulating factor 1 受容体（CSF1R）阻害剤を投与しその効果を検討した。CSF1Rは、脳内炎症において最も中心的役割をもつミクログリアの生存に必須である。よってCSF1R阻害剤投与は脳内ミクログリア数を減少させる。2週間の投与で約3割のミクログリアの減少が、前頭葉・海馬・扁桃体で認められ、それに伴いうつ病様の回避行動・睡眠障害・海馬θパワー値低下が全て改善された。さらに、病的社会回避行動が海馬θパワー値の増減と有意に相関するという現象が再現された。この結果はSDSモデルでのうつ病発症にミクログリアが中心的役割を果たしていること、さらには海馬θパワー値を制御するSHPに異常が生じ、その異常がCSF1R阻害剤で改善されることが抗うつ効果において重要な役割を持つことを示唆する。現在、SHPの脂肪酸分画を解析し、ミエリン化異常の有無に関して詳細な解析を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々が独自に開発した新しい脂肪酸解析法（Tatebayashi Y et al. (2012) Transl Psychiatr 2;e204）は、脳組織の脂肪酸異常をかなり精密に分析できる。まずは、解析中のデータをまとめ、ミエリン化異常の証拠を明らかにする。論文化の目処をここ1年程度でつけたい。その後は、可能であれば電顕を用いたミエリン形態の異常を各群で比較する予定である。
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| Causes of Carryover |
現在、解析データをまとめ論文作成を行っている。次年度使用額はその投稿費用に充てる。また、データ解析用のソフトウエア（JIMP）の購入が必要であるため、その購入代金に充てる予定である。
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