Development of a novel antidepressant targeting the LPA1 receptor by drug repositioning

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K07501
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52030:Psychiatry-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Kajitani Naoto 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特任助教 (60755742)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 可野 邦行 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (50636404)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: ドラッグリポジショニング / 抗うつ薬

Outline of Final Research Achievements

The aim of this research was to elucidate the signaling mechanism of lysophosphatidic acid (LPA) 1 receptor-mediated antidepressant effect, to identify LPA1 receptor agonists from existing drugs, and to explore their potential as antidepressant drugs. We have shown that G protein-biased LPA1 receptor agonists are important for antidepressant activity. Through a stepwise screening of approximately 1600 compounds, we have narrowed down the candidates and identified highly active LPA1 receptor agonists; however, we have not yet found an unambiguously biased agonist. In the future, we plan to increase the number of compounds and continue further exploration.

Free Research Field

精神神経科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

LPA1受容体シグナルに関しては「うつ病様行動を促進する報告」と「抗うつ効果を示す報告」の相反する報告がなされており、その原因は不明であった。本研究で、同じLPA1受容体でも下流シグナルのバイアスにより相反する行動が誘導されることを世界で初めて証明し、過去の報告の矛盾を説明するシグナルメカニズムを提唱することができた。
LPA1受容体アゴニストは、これまで内因性リガンドであるLPAの構造類似体しかなかった。今回の既存薬からのスクリーニングを行ったことで、低分子化合物にもLPA1受容体アゴニストが存在することが明らかとなった。今後LPA1受容体アゴニストを合成する際に非常に重要なデータとなる。