統合失調症治療薬としての抗酸化ストレス作用を有する新規化合物の有用性

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07511
• Research Institution: Kanazawa Medical University
• Principal Investigator: 上原 隆 金沢医科大学, 医学部, 教授 (70303229)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 片岡 譲 金沢医科大学, 医学部, 助教 (50896892) ; 鈴木 道雄 富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (40236013)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 統合失調症 / 抗酸化ストレス / 認知機能 / 新規治療薬

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、未だ根本的な薬物療法がない統合失調症とその関連疾患に対して、われわれが独自に開発した抗酸化作用を有する新規化合物の治療薬としての効果を見るものである。具体的には統合失調症のモデル動物（新生仔期にNMDA受容体拮抗薬であるMK－801を投与したラット）に新規化合物と対照薬として既存の抗精神病薬（オランザピン；OLA、クロザピン；CLZ、リスペリドン；RPD、ハロペリドール；HPDなど）を投与し、①行動学的指標として新奇物体探索課題、社会認知課題、メタンフェタミン誘発移所運動量、②生化学的・組織学的指標として、前頭前皮質と海馬のグルタチオンとその関連酵素を測定し、既存の抗精神病薬に対する新規化合物の優位性を明らかにすることである。
初年度および2年目は、無処置ラットにおけるメタンフェタミン急性投与によるプレパルス抑制テスト、メタンフェタミン誘発運動量、前頭前皮質のドーパミン（DA）含有量に対する、新規化合物の急性投与の効果を確認した。その結果、対照薬であるOLAとRPDがメタンフェタミンメタンフェタミン誘発移所運動量増加を抑制したのに対し、新規化合物はさらに増加させた。一方プレパルス抑制やDA含有量についても新規化合物は影響を与えなかった。このことは新規化合物の急性投与はDA受容体に対して作用せず、メタンフェタミンによるDA放出増加をむしろ増強することが明らかとなった。
2年目および最終年度は動物モデルを用いて、新規化合物または既存抗精神病薬の慢性投与を行い、特に認知機能の行動学的指標として新奇物体探索課題、社会認知課題における新規化合物の効果を確認した。さらに生化学的指標として、前頭前皮質と海馬のグルタチオンとその関連酵素測定を行った。現在解析途中ではあるが、新規化合物は動物モデルで認めた新奇物体探索課題と社会認知課題における障害を改善する傾向が示された。