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2021 Fiscal Year Research-status Report

フェノムワイド関連解析及び日本人特異的変異による過眠症の分子基盤の解明

Research Project

Project/Area Number 21K07534
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Medical Science

Principal Investigator

児玉 亨  公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (20195746)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 宮川 卓  公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 副参事研究員 (20512263)
嶋多 美穂子  国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所, ゲノム医科学プロジェクト 特任研究員 (50792727)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords睡眠 / 眠気 / 遺伝要因 / オレキシン / 関連解析 / 特発性過眠症 / ナルコレプシー / バイオバンク
Outline of Annual Research Achievements

東北メディカルメガバンク機構(TOMMO)より分譲された遺伝子型情報と睡眠表現型情報の解析、及び中枢性過眠症の解析を実施することで、日中の眠気に関与する遺伝的要因の同定を目指した。まずTOMMOのSNPアレイより得られた遺伝子型情報(対象症例数:14,348例)を用いて、オレキシン前駆体遺伝子、オレキシン1受容体遺伝子及びオレキシン2受容体遺伝子上の変異と睡眠表現型に関連性が認められるか解析を行った。この際、年齢、性別、夜間の睡眠時間及びBMI(body mass index)を共変量として調整した回帰分析を行った。多数の変異を統計解析の対象としていることから、多重検定の補正のため Bonferroni法を採用した。結果として、オレキシン2受容体遺伝子上の頻度の低い変異(rs188018846、マイナーアリル頻度0.35%)が、日中の眠気と有意に関連することを見出した(P = 8.4E-05)。夜間の睡眠時間は特に日中の眠気に影響することが知られているため、症例数は少なくなるが7時間以上の夜間の睡眠時間を確保している症例のみを対象とした解析も実施した。その結果、rs188018846と日中の眠気との有意な関連が再現された(P = 1.2E-04)。次に、rs188018846と中枢性過眠症との関連解析を実施した。なおコントロールは上記14,328例の rs188018846の遺伝子型情報とした。その結果、統計学的な有意差は確認できなかったが、特発性過眠症患者ではrs188018846の変異アリルの頻度が高い傾向が観察された(P = 0.09、オッズ比2.07)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TOMMOより分譲されたデータを活用し、オレキシン2受容体遺伝子上の変異(rs188018846)が日中の眠気と関連することを見出すことに成功した。この関連は、夜間の睡眠時間による影響がないことも確認し、信頼性の高い結果であると考える。さらに我々が保有する中枢性過眠症のDNAサンプル(ナルコレプシータイプ1:509例、ナルコレプシータイプ2:223例、特発性過眠症:478例)を用いた解析も実施することで、中枢性過眠症の発症に寄与するものであるか検証も行った。また日本人以外の集団におけるrs188018846の頻度を調べた結果、東アジア系集団とラテンアメリカ系集団のみで認められる変異であることを確認した。これらのことから、研究はおおむね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

TOMMOより分譲された睡眠表現型情報には、日中の眠気以外にも、昼寝の頻度や寝つき等の情報も含まれていることから、それらと関連する遺伝的な要因が存在するか解析する必要がある。夜間の睡眠時間が、本解析では最も問題となる交絡因子であると考えられるため、より最適な補正方法があるか、検討する必要もある。また、オレキシン2受容体遺伝子上の変異(rs188018846)はアリル頻度が低いため、特発性過眠症との関連を検証するためには、さらにサンプルサイズを増やした関連解析が必須であると考えらえる。関連解析を実施する際は、できる限り大きなサンプルサイズを確保することは重要であり、今後も中枢性過眠症のDNAサンプル収集を継続することで、この課題を克服したいと考えている。

Causes of Carryover

新型コロナ感染症によって、出張の自粛や学会のオンライン化によって、出張経費に残金が生じた。その残額については、論文の投稿費用として使用する計画である。

  • Research Products

    (3 results)

All 2022 2021 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] A variant in orexin receptor-2 is associated with self-reported daytime sleepiness in the Japanese population2022

    • Author(s)
      Miyagawa Taku、Shimada Mihoko、Honda Yoshiko、Kodama Tohru、Tokunaga Katsushi、Honda Makoto
    • Journal Title

      Journal of Human Genetics

      Volume: ー Pages: ー

    • DOI

      10.1038/s10038-022-01015-2

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Genome-wide association study of idiopathic hypersomnia in a Japanese population2021

    • Author(s)
      Tanida Kotomi、Shimada Mihoko、Khor Seik-Soon、Toyoda Hiromi、Kato Kayoko、Kotorii Nozomu、Kotorii Tatayu、Ariyoshi Yu、Kato Takao、Hiejima Hiroshi、Ozone Motohiro、Uchimura Naohisa、他15名、Kodama Tohru、Inoue Yuichi、Mishima Kazuo、Honda Makoto、Tokunaga Katsushi、Miyagawa Taku
    • Journal Title

      Sleep and Biological Rhythms

      Volume: 20 Pages: 137~148

    • DOI

      10.1007/s41105-021-00349-2

    • Peer Reviewed
  • [Remarks] 公益財団法人東京都医学総合研究所 精神行動医学研究分野 睡眠プロジェクト

    • URL

      https://www.igakuken.or.jp/sleep/

URL: 

Published: 2022-12-28  

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