2021 Fiscal Year Research-status Report
Study of REM-sleep modulating neuropeptides by analyzing human cerebrospinal fluid
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21K07538
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
木村 昌由美 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (40216859)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
神林 崇 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (50323150)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | レム睡眠 / 神経ペプチド / ヒト脳脊髄液 / コルチコトロピン放出ホルモン / メラニン凝集ホルモン / オレキシン / ニューロテンシン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経ペプチドによる睡眠－覚醒調節メカニズムにおいて、覚醒系（レム睡眠の抑制系）に作動するオレキシンの研究報告が現状では中心を占めている。その一方で、筑波大の林らのグループは、レム睡眠およびノンレム睡眠両方の調整に関わる脳幹部に位置する神経細胞はニューロテンシンを神経伝達物質としており、レム睡眠を抑制してノンレム睡眠を増やす作用があることを発見した。ニューロテンシンはオレキシンの実行系の１つとしても考えられている。睡眠系、特にノンレム睡眠では視床下部の腹側外側視索前野が実行系であ り、ガラニンの他に抑制性神経伝達物質のGABAを持つことが知られている。レム睡眠促進系としては、視床下部オレキシン神経の近傍にあり、投射先も類似しているメラニン凝集ホルモン(MCH) と視床下部室傍核、大脳辺縁系扁桃体、および中脳青斑核に産生細胞を有するコルチコトロピン放出ホルモン(CRH)が知られている。オレキシンとMCHのダブルノックアウトマウスでは、レム睡眠が著明に増加することが報告されている。視床下部室傍核に存在するCRH神経は、下垂体前葉にCRHを分泌してストレス反応を誘起する一方、辺縁系のCRH神経はレム睡眠を増やす作用がある。これらのレム・ノンレム睡眠に関係する神経ペプチドは、遺伝子操作マウスの動物実験でその作用が明らかにされているが、睡眠障害を患うヒトの脳内でどのような動態を示すかは知られていない。
レム睡眠の調節に深く関与するMCH・CRH神経の活動の指標としてヒト髄液中のMCHとCRHを測定することは、レム睡眠の生理学的な役割を解明するために非常に重要と考えられる。また同一の検体で、オレキシンとニューロテンシンもMCHとCRHと共に測定して、ペプチドによる睡眠－覚醒調節の機序を検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
過眠症などが疑われて、オレキシン等の測定依頼を受けた約30検体にて、髄液中のオレキシン、ニューロテンシン、MCHの測定をRIAにて行った。CRHの測定はELISAで行った。この研究は秋田大学医学部と筑波大学の倫理委員会の審査を経ている。
オレキシン：0.1ml、ニューロテンシン: 0.1ml、MCH: 0.25ml, とCRH: 0.1ml の検体量にてそれぞれ髄液中での測定が可能であることを確認した。オレキシン(40-400pg/ml)、ニューロテンシン(2-11pg/ml)、MCH(10-130pg/ml), とCRH(10-220pg/ml)の測定値であった。
オレキシン、MCH、CRH、ニューロテンシンなど、睡眠制御への関与が知られる神経ペプチドに注目した結果、特定の神経ペプチドの間で強い相関関係が検出され、一方がもう一方の制御に関わる可能性が浮上した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回の検討では、オレキシン量とニューロテンシン量に相関の傾向がみられた。これにより、ニューロテンシンはオレキシン系と共に働いて、レム睡眠を抑制する効果をもたらすと考えられた。ニューロテンシンのノンレム睡眠を増やす作用とオレキシン系の関係については今後の注意深く検討を重ねる必要である。またレム睡眠促進系と考えられるMCHとCRHでは相関が弱いことから、協同して働いている可能性は高くはないと考えられる。今後は最近見つかった冬眠や睡眠を促進する新規のペプチドであるQRFPにも対象を拡げて、検討を重ねて行きたいと考えている。
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| Causes of Carryover |
測定検体の集まりが遅れて、測定実験が一部2021年度にずれ込んだ。また、国際学会への現地での参加を予定していたが、オンライン開催となり、旅費が計画どおりに執行できなかった。海外での国際会議参加は次年度以降に繰り越し、積極的な成果発表を計画していく。
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[Journal Article] 中枢性と症候性過眠症-症候性ナルコレプシーと過眠症をきたす疾患について2021
Author(s)
神林 崇, 今西 彩, 大森 佑貴, 富永 杜絵, 千葉 滋, 吉沢 和久, 入鹿山 容子, 小野 太輔, 筒井 幸, 石戸 秀明, 韓 庫銀, 木村 昌由美, 近藤 英明
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Journal Title
精神神経学雑誌
Volume: 123
Pages: 405-416
Peer Reviewed
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[Presentation] ノンレム睡眠とレム睡眠の調節機構としてのオレキシンとニューロテンシン 髄液中のオレキシン、ニューロテンシン、MCH、CRHの測定2021
Author(s)
宮崎 慎一, 吉沢 和久, 児玉 亨, 石戸 秀明, 今西 彩, 柏木 光昭, 笹島 寿郎, 清水 聰一郎, 木村 昌由美, 千葉 滋, 近藤 英明, 林 悠, 神林 崇
Organizer
日本睡眠学会第46回定期学術集会
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[Presentation] Exploring the function of orexin and neurotensin as NREM and REM sleep modulators by the measurement of neuropeptides in the cerebral spinal fluid of hypersomnolence patients2021
Author(s)
Shinichi Miyazaki, Kazuhisa Yoshizawa, Tohru Kodama, Hideaki Ishido, Aya Imanishi, Mitsuaki Kashiwagi, Toshio Sasazima, Souichirou Shimizu, Sigeru Chiba, Hideaki Kondo, Yu Hayashi, Takashi Kanbayashi, Mayumi Kimura
Organizer
Society for Neuroscience 2021
Int'l Joint Research
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