エピソード記憶形成における歯状回カンナビノイドシグナルの役割解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07539
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 神出 誠一郎 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30376454)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 菅谷 佑樹 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (00625759)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 海馬 / 帯状細胞 / カンナビノイド / イメージング / 学習記憶

Outline of Annual Research Achievements

内因性カンナビノイドは脳内でシナプス逆行性神経伝達物質として作用し、CB1受容体を介して記憶・情動・食欲などを制御している。CB1受容体は多くの脳部位で発現がみとめられるが、特に海馬歯状回の苔状細胞の軸索終末に強く発現し、精神疾患横断的に呈する認知機能障害の発症機序と関連が注目されている。本研究では、海馬が関連しているエピソード記憶の形成や想起、消去時における苔状細胞軸索終末のCB1受容体活性に注目し、in vivoイメージングと遺伝子改変技術を用いてエピソード記憶への苔状細胞軸索終末の内因性カンナビノイドシグナルの役割を検討した。
令和４年度までの研究から、恐怖記憶の想起時など、マウスが静止しているときに苔状細胞のCB1受容体のシグナルの活性化が認められた。一方、令和５年度にカルシウムイメージングによって苔状細胞の活動を記録したところ、マウスが動いているときに苔状細胞の活動が認められた。したがって苔状細胞-顆粒細胞シナプスの内因性カンナビノイドシグナルは、苔状細胞の活動に応じて苔状細胞から顆粒細胞への入力をオンデマンドで調節するのではなく、苔状細胞の活動とは独立に顆粒細胞の活動によって活性化されることが示唆された。さらに、令和５年度は苔状細胞-顆粒細胞シナプスの内因性カンナビノイドシグナルの役割を明らかにするために、歯状回顆粒細胞でのみ内因性カンナビノイドが産生できない顆粒細胞特異的DGLαノックアウトマウスを作成し行動課題を行った。するとこのマウスでは恐怖条件付けの消去学習が障害されていた。
したがって、苔状細胞-顆粒細胞シナプスの内因性カンナビノイドシグナルは苔状細胞の活動とは異なるタイミングで活性化し、苔状細胞-顆粒細胞シナプスの可塑性を変化させることで消去学習を促進している可能性が示唆された。