2021 Fiscal Year Research-status Report
自己免疫機序による認知症、精神疾患での抗体診断法確立と治療アルゴリズムの作成
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21K07541
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
田中 惠子 新潟大学, 脳研究所, 非常勤講師 (30217020)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 自己免疫性脳炎 / 神経シナプス関連自己抗体 / セルベースアッセイ / 網羅的抗体検出系 / 治療アルゴリズム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性・亜急性発症の認知障害、精神症状、痙攣発作は、自己免疫性脳炎である可能性があり、速やかな診断に基づく早期の免疫治療を要する。疾患マーカーとなる自己抗体の検出が診断に有用ながら、多数の抗体が報告されており、多くの抗体検査が必要になる。そのため、複数の抗体を効率よく網羅的に検出するシステムの構築を行っている。現時点で、主要な１１種類の抗体（N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) 、α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic receptor (AMPAR), γ-aminobutyric acid type B/A receptor (GABAB/AR), leucine-rich glioma inactivated 1 (LGI1), contactine-associated protein-like 2 (CASPR2), glycine receptor (GlyR)、myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG), aquaporin 4 (AQP4), metabotropic glutamate receptor 5 ( mGluR5), GluK2）に対応した各抗原の安定発現細胞株を作製した。全国から、診断のために送付される血清・髄液検体について、抗体検出を実施している。これまで約450検体について抗体検査を行なった結果、抗NMDAR抗体の検出が最も高頻度であり、少数例ながら、認知症やてんかんを疑われた症例の中に、LGI1、AMPAR、GABABR、GlyR抗体を伴う例を明らかにした。速やかな抗体検査により、これまで原因不明であった認知症、発作性疾患の早期診断が可能になり、それに基づく早期治療がなされ、症状の遷延、不可逆状態への進展を防ぐ役割を担っている。今後は、多数例の集積結果をもとに、診断および治療のアルゴリズムを作成する予定である。また、NMDAR抗体については、その病因的意義を明らかにする目的で、マウスの脳室内に患者由来の抗体を投与し、マウスの行動解析を行ったところ、抗体投与マウスでは空間認知機能の低下を生じることを確認している。その他のシナプス関連抗体についての疾患病態への関与については今後順次解析を進める準備をしている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでに自己免疫性脳炎との関連が報告された、診断に有用なシナプス関連自己抗体を検出する11種類（NMDAR 、AMPAR, GABABR,GABAAR, LGI1, CASPR2, GlyR、MOG, AQP4, mGluR5, GluK2）の安定発現細胞株を樹立した。日々、全国諸施設から原因不明の認知症、てんかん、精神疾患患者の検体が診断目的に送付されてきており、各細胞株に対する抗体検査を行っている。これらの結果は速やかに臨床サイドにフィードバックを行い、早期治療の導入に成功している。この中では、抗NMDAR抗体の検出が最も多く、次いで、抗MOG抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体が複数例で検出され、抗GlyR抗体、抗AMPAR抗体は各１例で検出された。抗NMDAR抗体陽性例は認知機能低下・感情障害などが数年にわたって遷延する傾向がある。また、高齢者に緩徐な認知機能低下を生じ、当初は変性疾患としての認知症と診断されていた例の中に、抗LGI1抗体陽性例が混じており、免疫療法が奏功した症例もあり、自己抗体診断の必要性が認知されるようになってきた。
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| Strategy for Future Research Activity |
樹立した各細胞株を維持・継代し、精度の高い網羅的な抗体診断を続ける。検体の集積を待って各抗体と臨床的特徴・治療反応性・症状経過などを対比させる。これらの結果についてデータベースを作成し、各抗体陽性群の臨床的特徴を抽出し、経過予後や治療反応性を明らかにする。抗体介在性疾患の臨床的特徴・免疫動態などの特徴から診断のためのアルゴリズムを作成し、広く利用可能な形で情報提供を行う。臨床症候と標的抗原となるシナプス関連タンパクの機能を対比させ、脳内神経ネットワークにかかわるシナプス関連タンパクと神経症候との関連を明らかにする。興味深い関連が見られる抗体については、培養系・さらには動物モデル系を作成して、抗体の病因的意義と、症候にかかわるシナプスネットワーク傷害の解析、浸潤リンパ球の性状などを評価することで免疫動態の解析も加える。患者の免疫学的情報も収集することで、自己抗体介在性自己免疫性脳炎の発症病態を明らかにする。
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[Journal Article] A nation-wide survey of Japanese pediatric MOG antibody-associated diseases.2021
Author(s)
Kohji Azumagawa, Ichiro Nakashima, Kimihiko Kaneko, Hiroyuki Torisu, Yasunari Sakai, Ryutaro Kira, Hiroshi Sakuma, Keiko Tanaka, Yasushi Shigeri, Yoshie Tanaka, Hideto Nakajima, Shuichi Shimakawa, Hiroshi Tamai
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Journal Title
Brain Dev.
Volume: 43
Pages: 705-713
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Recovery from multidisciplinary therapy-refractory anti-NMDA receptor encephalitis after over three years of mechanical ventilation.2021
Author(s)
Takenobu Kashihara, Ichiro Nozaki, Kenji Sakai, Jota Minamikawa, Keiko Nakamura-Shindo, Akio Akagi, Taro Ozaki, Hiroto Nakano, Ai Shimizu, Junji Komatsu, Keisuke Shima, Tokuhei Ikeda, Miharu Samuraki-Yokohama, Tsuyoshi Hamaguchi, Kazuo Iwasa, Keiko Tanaka, Masahito Yamada
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Journal Title
Clin Neurol Neurosurg.
Volume: 202
Pages: 106477
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] 視神経脊髄炎関連疾患の脳脊髄液オレキシン値の検討2021
Author(s)
13.石戸 秀明, 尾上 祐行, 久保田 弘樹, 今西 彩, 大森 佑貴, 佐川 洋平, 筒井 幸, 小野 太輔, 田中 惠子, 近藤 英明, 宮本 智之, 神林 崇
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Journal Title
14.埼玉県医学会雑誌
Volume: 55
Pages: np10
Peer Reviewed
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