Elucidation of the molecular mechanism of the decline in nerve system function by the glycation stress

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07555
• Research Institution: Shizuoka Graduate University of Public Health
• Principal Investigator: 堀内 泰江 静岡社会健康医学大学院大学, 社会健康医学研究科, 教授 (00548985)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 統合失調症 / iPS細胞 / 糖化ストレス / グリア細胞 / 神経細胞 / ゲノム解析

Outline of Annual Research Achievements

生体内の代謝系は相互に密接に関連し体内の恒常性を保つ。脳においても例外ではなく神経細胞やグリア細胞は様々な代謝系を通じ互いに連携し脳の恒常性を維持し、ヒト特有の感情、思考など脳の高次機能に重要な役割を果たしていると考えられている。グリア細胞の一つであるアストロサイトは脳を構成する細胞の中で大きな割合を占め、脳機能亢進時のエネルギー産生基質として、神経細胞と代謝プロセスにおいて相互依存関係を介して脳の恒常性の維持に重要な役割を果たしている。このことを考慮すると、脳における細胞間の代謝・恒常性維持機構という新しい視点からの研究が精神疾患病態解明に必要である。近年、精神疾患の病因においても代謝経路の破綻が病態生理の一つであると示唆されているが、精神疾患に起因する患者由来脳神経細胞の代謝について解析した例は未だない。
本研究では、統合失調症の一部にカルボニルストレスを呈する一群に着目し、統合失調症患者由来ニューロン、アストロサイトを用い、ニューロン-グリア間の代謝系の異常が引き起こす障害のメカニズムに焦点を当て、統合失調症患者の代謝の異常とカルボニルストレス代謝関連の脆弱性仮説を検証し、統合失調症分子病態基盤解明を目的として進めている。
これまでの解析で、患者または健常者由来末梢血より単離したT細胞を用いてiPS細胞を樹立し、簡便に神経細胞、アストロサイトへ分化誘導可能な患者由来神経
幹細胞ライブラリーを作製しカルボニルストレスを呈する患者の遺伝子解析を中心に進めた。患者由来アストロサイトに終末糖化産物が多く蓄積していることがこれまでの解析で
明らかになっているが、それらの原因として薬物代謝関連遺伝子変異の影響が示唆される結果が得られた。