2023 Fiscal Year Annual Research Report
Design and synthesis of acetylglucose-modified dasatinib and evaluation of radiosensitizing effect
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21K07567
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
宇都 義浩 徳島大学, 大学院社会産業理工学研究部(生物資源産業学域), 教授 (20304553)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山田 久嗣 徳島大学, 大学院社会産業理工学研究部(生物資源産業学域), 准教授 (80512764)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 放射線増感剤 / ダサチニブ / 腫瘍移植鶏卵 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は，アセチルグルコース修飾ダサチニブの抗腫瘍活性や放射線増感活性の詳細な機序を明らかにし，腫瘍移植鶏卵モデルを用いて放射線増感剤としての有用性を評価して最適なリード化合物を設計・合成し，臨床利用が可能な放射線増感剤の創出を行うことである．今年度は、アセチルグルコース修飾ダサチニブ誘導体UTX-136のチロシンキナーゼ阻害活性および腫瘍移植鶏卵モデルを用いた薬物動態および放射線増感活性を評価した。得られた結果として，ヒト肺がんA431細胞およびマウス乳腺癌EMT6細胞を用いてUTX-136添加前後のc-Srcおよびリン酸化c-Srcの発現量の変化をウェスタンブロット解析で評価したところ，UTX-136添加によってc-Srcおよびリン酸化c-Srcの発現量の低下は確認されなかった。この原因として、両細胞ともにc-Srcおよびリン酸化c-Srcの発現量が低いためだと思われる。次に、腫瘍移植鶏卵モデルを用いたUTX-136の薬物動態では、投与1時間後にUTX-136とダサチニブの腫瘍内取込が確認され、24時間後まで経時的にUTX-136が減少してダサチニブが生成していること、24時間後にUTX-136の取り込み量が最大になることが確認された。なお、UTX-136の放射線増感活性については腫瘍移植鶏卵の状態が悪く評価できなかった。
研究期間全体を通じて実施した研究の成果については、アセチルグルコース修飾ダサチニブ誘導体UTX-136の分子設計・合成に成功し、UTX-136はダサチニブよりも高いin vitro放射線増感活性を示すことや、UTX-136は細胞外で大部分が分解されてから細胞内に取り込まれていること、UTX-136は腫瘍移植鶏卵の腫瘍内に取り込まれてダサチニブに変換されること、を明らかにした。
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