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2023 Fiscal Year Research-status Report

光感受性物質による放射線増強効果を用いた悪性脳腫瘍に対する新規治療の開発

Research Project

Project/Area Number 21K07606
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

三島 眞代  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 訪問研究員 (40897683)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 三島 一彦  埼玉医科大学, 医学部, 教授 (00282640)
深田 淳一  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50338159)
小池 直義  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任講師 (60464913)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Keywordsグリオーマ / 5-アミノレブリン酸 / 放射線
Outline of Annual Research Achievements

悪性脳腫瘍の中でも、膠芽腫などの悪性神経膠腫は最も治療が難しく、予後も悪い。その理由の一つは、悪性神経膠腫細胞が放射線照射に抵抗性を示すことであり、予後を改善するためには放射線抵抗性を克服することが不可欠である。悪性神経膠腫の切除に臨床的に使用される光感受性物質である5-アミノレブリン酸(5-ALA)は、その安全性、中枢移行性、腫瘍集積性に関してすでに確立されている。

本研究では、悪性グリオーマ細胞の放射線増感作用、腫瘍増殖抑制を目指した新たな治療法の開発を目的とし、5-ALAが放射線増感剤となる可能性を検討した。その結果、ヒト悪性神経膠腫細胞株において、ALAと放射線照射の併用により細胞死が誘導され、オートファジーが関与していることを示唆された。前年度まではオートファジーに重要なシグナル分子であるLC3-I, LC3-IIの活性化状態をオートファジー阻害薬であるクロロキンを添加しWestern Blot法で検討した。結果、5-ALA単独、照射単独と比較すると5-ALAと照射併用では96時間、120時間後ではLC3-IIの発現がLC3-Iに比較し増加した。またコロニー形成能を検討したところ、クロロキンを添加することで5-ALAの放射線増感効果がクロロキン無添加より高いことが確認された。以上の結果より、ヒト悪性グリオーマ細胞において5-ALA併用照射後に誘導される細胞死の一部はオートファジーの経路が関与する可能性が示唆された。

現在、BALB/c nu/nu雌マウスの大腿部皮下にヒト悪性グリオーマ株の細胞を移植する腫瘍モデルを作成し、無治療群、放射線治療単独群、5-ALA投与単独群、5-ALA併用放射線治療群の4群間で腫瘍増大速度を計測しており、形成された皮下腫瘍組織を用いてオートファジーの関与を検討している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

新型コロナ感染症拡大の影響により動物実験施設への入室制限などがあり、実験の遅れが引き続き今年度も影響している。グリオーマ腫瘍モデルマウスの作成の遅れも生じ、動物実験のために購入予定だった試薬等の納品も遅れている。そのため腫瘍の免疫組織化学的に細胞増殖能、血管新生能、更に5-ALAと放射線照射による細胞死がアポトーシス、オートファジーが関与しているかの検討、5-ALAの放射線増感作用のメカニズムをマイクロアレイ法により解析することが遅れている。

Strategy for Future Research Activity

6週齢のBALB/c nu/nu雌マウスの大腿部皮下にヒト悪性グリオーマ細胞株を移植し、腫瘍のホルマリン固定パラフィン包埋切片の作成、免疫組織化学的に細胞増殖能、血管新生能の検討を行う。タンパク抽出から5-ALAと放射線照射による細胞死がアポトーシス、オートファジーが関与しているかをWestern blot法により検討を行う。更に5-ALAの放射線増感作用のメカニズムをマイクロアレイ法により解析する予定である。

Causes of Carryover

2021年よりの新型コロナ感染症拡大による影響でBALB/c nu/nu雌マウスの入手、及び動物実験施設への入室制限などが今年度も影響している。
6週齢のBALB/cnu/nu雌マウスの大腿部皮下にヒト悪性グリオーマ細胞株を移植する腫瘍モデル作成が遅れている。そのためモデルマウスを用いた腫瘍のホルマリン固定パラフィン包埋切片の作成し、免疫組織化学的に細胞増殖能、血管新生能の実験の為、またオートファジー経路による細胞死の関与を検討する実験に使用する予定であす。更に5-ALAの放射線増感作用のメカニズムをマイクロアレイ法により解析する為に使用する予定である。

  • Research Products

    (13 results)

All 2024 2023

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 8 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Rapidly Progressing Intramedullary Spinal Cord Abscess: A Case Report2024

    • Author(s)
      EHARA Takuro、SUZUKI Tomonari、MIZUNO Reina、SHIRAHATA Mitsuaki、MISHIMA Kazuhiko、HOMMA Taku
    • Journal Title

      NMC Case Report Journal

      Volume: 11 Pages: 43~47

    • DOI

      10.2176/jns-nmc.2023-0144

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Reliable detection of genetic alterations in cyst fluid DNA for the diagnosis of brain tumors2024

    • Author(s)
      On Jotaro、Natsumeda Manabu、Takahashi Haruhiko、Koyama Akihide、Shibuma Satoshi、Shibata Nao、Watanabe Jun、Saito Shoji、Kanemaru Yu、Tsukamoto Yoshihiro、Okada Masayasu、Ogura Ryosuke、Eda Takeyoshi、Tada Mari、Shimizu Hiroshi、Adachi Jun-ichi、Mishima Kazuhiko、Nishikawa Ryo、Kakita Akiyoshi、Oishi Makoto
    • Journal Title

      Journal of Neuro-Oncology

      Volume: 166 Pages: 273~282

    • DOI

      10.1007/s11060-023-04555-5

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Three-year follow-up analysis of phase 1/2 study on tirabrutinib in patients with relapsed or refractory primary central nervous system lymphoma2024

    • Author(s)
      Yonezawa Hajime、Narita Yoshitaka、Nagane Motoo、Mishima Kazuhiko、Terui Yasuhito、Arakawa Yoshiki、Asai Katsunori、Fukuhara Noriko、Sugiyama Kazuhiko、Shinojima Naoki、Aoi Arata、Nishikawa Ryo
    • Journal Title

      Neuro-Oncology Advances

      Volume: 6 Pages: -

    • DOI

      10.1093/noajnl/vdae037

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Incidence of Radiation-induced Nausea and Vomiting: A Prospective Single-institution Pilot Study2024

    • Author(s)
      Yoshida Kayo、Hanada Takashi、Fukada Junichi、Kawamura Mariko、Shigematsu Naoyuki
    • Journal Title

      The Keio Journal of Medicine

      Volume: Feb 23 Pages: -

    • DOI

      10.2302/kjm.2023-0021-OA

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Amino acid catabolite markers for early prognostication of pneumonia in patients with COVID-192023

    • Author(s)
      Maeda Rae、Seki Natsumi、Uwamino Yoshifumi、Wakui Masatoshi、Nakagama Yu、Kido Yasutoshi、Sasai Miwa、Taira Shu、Toriu Naoya、Yamamoto Masahiro、Matsuura Yoshiharu、Uchiyama Jun、Yamaguchi Genki、Hirakawa Makoto、Kim Yun-Gi、Mishima Masayo、Yanagita Motoko、Suematsu Makoto、Sugiura Yuki
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 14 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41467-023-44266-z

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Karnofsky Performance Status and quality of life in patients with relapsed or refractory primary CNS lymphoma from a phase I/II study of tirabrutinib2023

    • Author(s)
      Arakawa Yoshiki、Narita Yoshitaka、Nagane Motoo、Mishima Kazuhiko、Terui Yasuhito、Yonezawa Hajime、Asai Katsunori、Fukuhara Noriko、Sugiyama Kazuhiko、Shinojima Naoki、Aoi Arata、Nishikawa Ryo
    • Journal Title

      Neuro-Oncology Advances

      Volume: 5 Pages: -

    • DOI

      10.1093/noajnl/vdad109

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Successful Treatment of a CNS Tumor with BCOR Internal Tandem Duplication: A Case Report2023

    • Author(s)
      MIZUNO Reina、SASAKI Atsushi、SUZUKI Tomonari、ADACHI Jun-ichi、SHIRAHATA Mitsuaki、NISHIKAWA Ryo、MISHIMA Kazuhiko
    • Journal Title

      NMC Case Report Journal

      Volume: 10 Pages: 343~348

    • DOI

      10.2176/jns-nmc.2023-0091

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Miliary Tuberculosis during R-MPV Therapy in an Elderly Patient with Primary Central Nerve System Lymphoma: A Case Report2023

    • Author(s)
      Take Yushiro、Shirahata Mitsuaki、Sakai Jun、Kubota Yuichi、Suzuki Tomonari、Adachi Jun-ichi、Maesaki Shigefumi、Mishima Kazuhiko、Nishikawa Ryo
    • Journal Title

      Case Reports in Oncology

      Volume: 16(1) Pages: 1054~1059

    • DOI

      10.1159/000530711

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 中枢神経原発悪性リンパ腫 治療の現状と課題2024

    • Author(s)
      三島一彦
    • Organizer
      PCNSL Web Seminar
  • [Presentation] 中枢神経原発悪性リンパ腫 治療の現状と課題2024

    • Author(s)
      三島一彦
    • Organizer
      PCNSL Seminar
  • [Presentation] 中枢神経原発悪性リンパ腫 治療の現状と課題:最近の話題2024

    • Author(s)
      三島一彦
    • Organizer
      PCNSL seminar in SAITAMA
  • [Presentation] 再発中枢神経悪性リンパ腫に対する自家幹細胞移植支援大量化2023

    • Author(s)
      三島一彦、高橋直樹、鈴木智成、水野玲奈、白畑充章
    • Organizer
      第41回日本脳腫瘍学会学術集会
  • [Presentation] 再発中枢神経系原発悪性リンパ腫に対する自家幹細胞移植支援大量化学療法の経験2023

    • Author(s)
      三島一彦、高橋直樹、鈴木智成、水野玲奈、白畑充章
    • Organizer
      日本脳神経外科学会 第82回学術総会

URL: 

Published: 2024-12-25  

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