2022 Fiscal Year Research-status Report
トリプルネガティブ乳がんの標的α線治療に資する放射性薬剤の開発
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21K07613
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
山田 圭一 群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (70323334)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
渡辺 茂樹 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 高崎量子応用研究所 放射線生物応用研究部, 主幹研究員 (10450305)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | トリプルネガティブ乳がん / 膜透過性ペプチド / 抗腫瘍環状ペプチド / 標識合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までにAt-211標識ペプチド合成に用いる２種類の標識前駆体、すなわち4-グアニジノーL-プロリン(GPro)を構成要素とする膜透過性ペプチド(GPro-CPP)とトリプルネガティブ乳がん(TNBC)に対して抗腫瘍性を示す環状ペプチドにケイ素置換基を導入したペプチドを合成した。今年度は社会情勢の急激な変化に伴いRI製造のマシンタイムが全く取れず、標識合成の実施が困難であった。そのため、マシンタイムに依存せずに研究を進めるための代替案としてRIの代わりに蛍光団を導入した標識体の合成について検討を行った。
近年、オリゴアルギニンなどの膜透過性ペプチドにトリプトファン(Trp)残基を導入することで、膜透過性が大きく向上する例が知られている。(Ref.Biochim. Biophys. Acta (Biomembrane), 1848, 593-602 (2015)) この報告を参考にGPro-CPPを基盤とした蛍光性膜透過ペプチドを設計することとした。Trpは蛍光性アミノ酸であるが、発光極大波長が紫外領域であるため、ペプチドの細胞内挙動を調べるうえでは発光極大波長の長波長化が不可欠である。そこで、今年度はTrpのサロゲートとなる光耐性に優れたベンゾチアジアゾール型蛍光団DBThDを有する新規蛍光性アミノ酸を新たに設計し、その合成に成功した。実際に本アミノ酸誘導体をペプチド合成に適用して目的とするDBThD標識膜透過性ペプチドを得ることに成功した。
一方、抗TNBC活性を有する環状ペプチドの標識前駆体合成に関しては固相合成時に副生するジアステレオマーの分離が大きな問題になっていたが、合成時の一次配列を検討したところ、Valを第1アミノ酸とした場合にジアステレオマーがほとんど生じないことが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
今年度はケイ素置換膜透過性ペプチドと抗体のコンジュゲートを作成することを目標としていたが、研究計画の一部変更を余儀なくされたことから目的の達成には至らなかった。また、もう一つの課題である抗腫瘍ペプチドを内封した水溶性ミセルの合成研究をほとんど進めることができなかった。これらの理由により、今年度の進捗状況は「遅れている」とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨今の急激な社会情勢の変化により膨大な電力消費を伴うRI製造のマシンタイムを確保することが極めて困難な状況になっている。そのため、国内での別の供給元を探すことも検討したい。また、今後も状況が好転せずにRI標識合成が実施できない可能性があることも踏まえ、今年度からRIの代わりに蛍光化合物による化合物評価も検討項目に加えた。次年度もRI標識合成の実施を模索すると共に、引き続き蛍光法による標識抗体の合成も行い、研究が停滞しないようにできる限り努力を行う。
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| Causes of Carryover |
今年度は予定していた抗体標識実験を行わなかったため、当該実験にかかる費用（概算）を次年度に繰り越すことにした。
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