2023 Fiscal Year Annual Research Report
パーキンソン病の病態解明に資する変異型LRRK2を標的としたPETプローブの開発
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21K07632
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| Research Institution | National Institutes for Quantum Science and Technology |
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Principal Investigator |
森 若菜 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 研究員 (30835442)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤永 雅之 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主幹研究員 (70623726)
山崎 友照 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主任研究員 (80627563)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | LRRK2 / パーキンソン病 / PETプローブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
家族性パーキンソン病(PD)において、最も高頻度で発現する病因遺伝子であるLeucine rich-repeat kinase 2(LRRK2)遺伝子をターゲット分子として、家族性のみならずPDの根本的な病態解明に資するG2019S変異型LRRK2を標的とした新しいPETプローブの開発し、パーキンソン病治療薬の薬効の評価を行うことを目的とする。
既に報告されているLRRK2に対して強い活性を持ち、さらに標識合成されている化合物をリード化合物とし、置換基の種類を変更した候補化合物（分子量：300～500程度）をいくつか選定した。その候補化合物の中から、申請者らの所属研究部で製造および使用可能な放射性合成中間体を用いて合成可能な候補化合物を選び、実際に合成を行った。前年度までに合成完了した化合物の他に数種類の化合物の合成に着手した。
容易に入手可能な市販試薬を用いて、標識合成に使用する原料ならびに標品をそれぞれ4～5工程で合成した。各々の化合物はNMRやMSにより構造決定し、純度に関してはHPLCによって測定した。標識合成は一般的な11CH3化や18FEt化、18FPr化を行うこととし、原料にはOH体を用いた。
原料をOH体を用いることによって、中間体を変えることにより、複数の標識化合物が得られた。また、保護基の有無も保護基を有していた方が収率が上がるもの、逆に下がるものがあり、それぞれ異なる反応を示した。
さらに、それぞれの標識合成によって得られた放射薬剤を用いて、in vitroやin vivoでの動物実験を行い、比較した。また合成した数種類の化合物がLRRK2及び変異型LRRK2に対して活性を有しているかを測定し、リード化合物より活性を有する化合物はなかったものの、比較的同等レベルの化合物は見つかった。
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