Investigation of the function of a deubiquitinase, Otub1 on the targeted alpha-radionuclide therapy

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07660
• Research Institution: National Institutes for Quantum Science and Technology
• Principal Investigator: 大島 康宏 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 高崎量子応用研究所 量子バイオ基盤研究部, 主幹研究員 (00588676)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂下 哲哉 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 高崎量子応用研究所 放射線生物応用研究部, 上席研究員 (30311377) ; 横田 裕一郎 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 高崎量子応用研究所 放射線生物応用研究部, 主幹研究員 (30391288) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: α線 / RI内用療法 / [211At]MABG / Otub1 / バイオマーカー

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者らはα線放出211At標識メタアスタトベンジルグアニジン（[211At]MABG）の強力な抗腫瘍効果を実証し、悪性褐色細胞腫治療薬としての有効性を明らかにした。加えて、[211At]MABG処置後に特異的に高発現する遺伝子として新たにOtub1を特定し、α核種を利用した標的アイソトープ治療における新奇細胞応答の可能性を見出した。しかし、[211At]MABG特異的に発現誘導されたOtub1の具体的な寄与は未だ不明である。そこで、本研究ではα核種を利用した標的アイソトープ治療におけるOtub1の新奇バイオマーカーとして可能性を明らかにすることを目的とし、[211At]MABG治療におけるOtub1発現誘導の分子生物学的役割を追究することとした。2023年度は[211At]MABGによるOtub1発現変動による細胞障害メカニズムについて検討した。PC12細胞に[211At]MABGを処置し、24時間後にタンパク質発現をウエスタンブロット法で検討した結果、mTOR経路やp53-p21経路、Ccnb1、GSDMD等細胞増殖抑制に関わる複数のタンパク質発現変動が認められた。このうち、Otub1特異的siRNAを導入細胞においてリン酸化mTOR、mTOR、リン酸化p53及びp53の発現低下が認められた。これらのタンパク質はOtub1によるタンパク質分解制御を受けることが報告されていることから、[211At]MABGによるOtub1発現変動がmTOR経路やp53発現を制御することによって、細胞障害を誘導している可能性が示唆された。本研究全体を通じて、Otub1はp53やmTOR経路等のシグナル伝達を制御することで、[211At]MABGによる細胞障害誘導に寄与することが示唆され、Otub1発現がMABG治療における新規バイオマーカーとなる可能性が示唆された。