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2022 Fiscal Year Research-status Report

AQP4に対する高感度かつ選択的な高品質のPET薬剤の実用化

Research Project

Project/Area Number 21K07663
Research InstitutionTokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology

Principal Investigator

豊原 潤  地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (50425659)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 森田 光洋  神戸大学, 理学研究科, 准教授 (50297602)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywordsアクアポリン / PET
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、最新の標識化学の知見を活用して、「AQP4に対する高感度かつ選択的な高品質のPET薬剤の実用化」を目的としている。AQPに対するPET薬剤として[11C]TGN-020が提案されているが、比放射能が低く極めて収率が悪い(1%以下)のため、標識合成法の改良を検討している。昨年度は、Cu(I)触媒を用いたボロン酸エステルの[11C]カルボキシル化反応を用いて、中間体の[11C]ニコチン酸をおよそ30%の収率で得ることに成功した。しかしながら、次のアミド結合生成反応が進まず、目的物を得られなかった。そこで、本年度はアミド結合生成反応について詳細を検討することとした。まず、縮合剤の検討を行ったところ、DMT-MM(100%)>EDC(48%)>HATU(4%)となり、縮合剤としては、DMT-MMを選択することとした。次に、一段階目のカルボキシル化反応から持ち込まれる触媒の影響を調べたところ、K222、KF、TMEDA存在下で、アミド結合生成反応が<1%に低下することが判明した。これらの第一段階の反応から持ち込まれる触媒について、K222とKFは1/10、TMEDAは1/00までモル比を低下させるとアミド結合生成反応は阻害されなかったことから、固相抽出による中間体の粗精製が効果があると思われた。
一方、TGN-020は脈絡叢に発現するAQP1に対しても親和性があるため、選択性の高いリガンドとしてARE-270の表s記号性を進めている。現在までに、標準品ならびに標識前駆体の合成を終了している。また、これに加えて新たに、TGN-020の18F標識を意図した誘導体の設計を行い、標準品の合成に着手した。
評価系として用いるAQP4KOマウスの導入の準備を開始し、必要な手続き(遺伝子組換え実験申請、動物実験申請)を終えた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

[11C]TGN-020の合成に関して、第二段階の反応条件の検討に時間を要している。
[18F]ARE-270の標識合成に必要な基盤技術[18F]トリフルオロメチル化の確率に時間を要している。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度内に[11C]TGN-020の自動合成装置による自動化を完成させ、新たに導入するAQPKOマウスでのPET撮像実験を行う。
[18F]ARE-270のマニュアル合成による標識合成を達成する。

Causes of Carryover

動物実験まで到達できなかったため、物品費に未使用分が残った。今年度はAQP4KOマウスを導入するため、その費用を使用する。また、COVID-19の影響により、引き続き予定されていた国内学会や国際学会への参加を見送ったため,旅費を使用しなかった。今年度は渡航制限など緩和されたため、学会参加費・旅費の増加が見込まれる。

  • Research Products

    (24 results)

All 2023 2022

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (20 results) (of which Int'l Joint Research: 7 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Reversal of spatial memory impairment by phosphodiesterase 3 inhibitor cilostazol is associated with reduced neuroinflammation and increased cerebral glucose uptake in aged male mice2022

    • Author(s)
      Yanai Shuichi、Tago Tetsuro、Toyohara Jun、Arasaki Tomoko、Endo Shogo
    • Journal Title

      Frontiers in Pharmacology

      Volume: 13 Pages: -

    • DOI

      10.3389/fphar.2022.1031637

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Highlight selection of radiochemistry and radiopharmacy developments by editorial board2022

    • Author(s)
      Toyohara Jun、Al-Qahtani Mohammed、Huang Ya-Yao、Cazzola Emiliano、Todde Sergio、Furumoto Shozo、Mikolajczak Renata、Decristoforo Clemens、Gillings Nic、Yang Min、Reilly Raymond、Duatti Adriano、Denkova Antonia、Schirrmacher Ralf、Carlucci Giuseppe、Seimbille Yann、Liu Zhaofei、Ellis Beverley、Cornelissen Bart T、他2名
    • Journal Title

      EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry

      Volume: 7 Pages: -

    • DOI

      10.1186/s41181-022-00177-w

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Distribution Pattern of the Monoamine Oxidase B Ligand, 18F-THK5351, in the Healthy Brain2022

    • Author(s)
      Ishibashi Kenji、Miura Yoshiharu、Tago Tetsuro、Toyohara Jun、Higashihara Mana、Iwata Atsushi、Ishii Kenji
    • Journal Title

      Clinical Nuclear Medicine

      Volume: 47 Pages: e489~e495

    • DOI

      10.1097/RLU.0000000000004272

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Possibility of Enlargement in Left Medial Temporal Areas Against Cerebral Amyloid Deposition Observed During Preclinical Stage2022

    • Author(s)
      Imabayashi Etsuko、Ishii Kenji、Toyohara Jun、Wagatsuma Kei、Sakata Muneyuki、Tago Tetsuro、Ishibashi Kenji、Kojima Narumi、Kohda Noriyuki、Tokumaru Aya M.、Kim Hunkyung
    • Journal Title

      Frontiers in Aging Neuroscience

      Volume: 14 Pages: -

    • DOI

      10.3389/fnagi.2022.847094

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 選択的モノアミンオキシゲナーゼB結合リガンド[18F]SMBT-1の臨床使用に向けた多目的合成装置による製造法の検討2023

    • Author(s)
      豊原潤、多胡哲郎、西野浩輔、酒井昌成、石井賢二
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] PET用HDAC6イメージングプローブ[18F]FSW-100の自動合成最適化2023

    • Author(s)
      多胡哲郎、豊原潤、石井賢二
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] Experience of GMP for investigational products in academic research institute.2022

    • Author(s)
      Toyohara J
    • Organizer
      IAEA regional training course on good manufacturing practice (GMP) and radiation safety aspects of radiopharmaceutical production using medical cyclotron (IAEA/RCA RAS6097)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Radiosynthesis and biological evaluation of a nicotinic acid hydroxamate derivative as a radioligand for HDAC6 PET imaging.2022

    • Author(s)
      Tago T, Toyohara J, Ishii K
    • Organizer
      International symposium on radiopharmaceutical sciences.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] PET imaging of neuroinflammation2022

    • Author(s)
      Toyohara J
    • Organizer
      Japan-Korea joint symposium in the 45th annual meeting of the japan society for biomedical gerontology
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Comparative pathological study of carbon-11 labeled pittsburgh compound-B PET centiloid scale and amyloid beta deposition in postmortem brains2022

    • Author(s)
      Matsubara T, Murayama S, Ihara R, Higashihara M, Nishina Y, Kanemaru K, Iwata A, Arai T, Kameyama M, Tokumaru AM, Imabayashi E, Ishibashi K, Toyohara J, Saito Y, Ishii K
    • Organizer
      Alzheimer’s association international conference 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Amyloid accumulation in medial temporal area starts in MCI stage in [18F]flutemetamol PET2022

    • Author(s)
      Imabayashi E, Ishii K, Toyohara J, Kojima N, Tago T, Sakata M, Wagatsuma K, Ishibashi K, Tokumaru AM, Kim H
    • Organizer
      Alzheimer’s association international conference 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Regional cerebral atrophy correlate with amyloid accumulation in preclinical Alzheimer’s disease2022

    • Author(s)
      Imabayashi E, Ishii K, Toyohara J, Kojima N, Tago T, Sakata M, Wagatsuma K, Ishibashi K, Tokumaru AM, Kim H
    • Organizer
      Alzheimer’s association international conference 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Occupancy of adenosine A2A receptors after coffee intake in patients with Parkinson’s disease2022

    • Author(s)
      Ishibash, K, Miura Y, Kamitaka Y, Tago T, Sakata M, Toyohara J, Ishii K
    • Organizer
      The 13th congress of the world federation of nuclear medicine and biology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 放射性薬剤の製造と品質管理2022

    • Author(s)
      豊原潤
    • Organizer
      第21回日本核医学会春季大会放射性医薬品エキスパートセミナー
    • Invited
  • [Presentation] Longitudinal changes in 18F-FDG uptake in two elderly patients with Alzheimer’s disease2022

    • Author(s)
      Ishibashi K, Onishi A, Kamitaka Y, Tago T, Sakata M, Toyohara J, Ishii K
    • Organizer
      第63回日本神経学会学術大会
  • [Presentation] 新規脳内HDAC6 PETイメージングプローブの開発2022

    • Author(s)
      多胡哲郎、豊原潤、石井賢二
    • Organizer
      第62回日本核医学会学術総会
  • [Presentation] [18F] Flutemetamol によるアミロイドPET定量化のためのアルゴリズム開発について2022

    • Author(s)
      今林悦子、豊原潤、坂田宗之、石橋賢士、上髙祐人、石井賢二
    • Organizer
      第62回日本核医学会学術総会
  • [Presentation] プレクリニカル期アルツハイマー病のアミロイド蓄積に相関する大脳皮質の萎縮について2022

    • Author(s)
      今林悦子、豊原潤、多胡哲郎、坂田宗之、我妻慧、石橋賢士、石井賢二
    • Organizer
      第62回日本核医学会学術総会
  • [Presentation] [18F] Flutemetamol によるアミロイドPETの軽度認知障害期における側頭葉内側部の集積について2022

    • Author(s)
      今林悦子、豊原潤、多胡哲郎、坂田宗之、我妻慧、石橋賢士、石井賢二
    • Organizer
      第62回日本核医学会学術総会
  • [Presentation] アミロイドPETにおけるデータ駆動短時間フレーム体動補正法の検討2022

    • Author(s)
      坂田宗之、上髙祐人、甲木章枝、川上弘文、我妻慧、織田圭一、石橋賢士、多胡哲郎、豊原潤、石井賢二
    • Organizer
      第62回日本核医学会学術総会
  • [Presentation] Executive control network領域の脳血流量と神経心理検査cut-off値との関連性;123IMP SPECTとautomated anatomical labellingを活用した解析2022

    • Author(s)
      日浦幹夫、坂田宗之、高橋正樹、野澤亮太、梅森勉、太田潔、福田信、布村仁一。吉田健太郎、鄭健錫、片山容一
    • Organizer
      第31回東北脳SPECT研究会
  • [Presentation] 有酸素運動の強度変化に伴う前頭葉皮質における脳血流酸素代謝カップリングの考察2022

    • Author(s)
      日浦幹夫、坂田宗之、成相直、石橋賢士、我妻慧、多胡哲郎。豊原潤、石井賢二、片山容一
    • Organizer
      第65回日本脳循環代謝学会学術集会
  • [Presentation] [18F]flutemetamolの軽度認知障害期における側頭葉内側部集積について2022

    • Author(s)
      今林悦子、豊原潤、多胡哲郎、坂田宗之、石橋賢士、石井賢二
    • Organizer
      第41回日本認知症学会学術集会
  • [Presentation] プレクリニカル期およびMCI期におけるアミロイド蓄積に相関する大脳皮質の萎縮について2022

    • Author(s)
      今林悦子、豊原潤、多胡哲郎、坂田宗之、石橋賢士、石井賢二
    • Organizer
      第41回日本認知症学会学術集会

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Published: 2023-12-25  

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