2021 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of clinical characteristics, brain images and immunological pathophysiology in childhood NMDAR encephalitis
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21K07788
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| Research Institution | National Epilepsy Center, Shizuoka Institute of Epilepsy and Neurological Disorders |
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Principal Investigator |
高橋 幸利 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (70262764)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 抗NMDA受容体脳炎 / 自己抗体 / グルタミン酸受容体 / MRI / 急性症候性発作 / 記憶障害 / 睡眠障害 / 髄液検査 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究課題：小児期の抗NMDA受容体脳炎の臨床特徴の検討（初年度-）
【目的】抗NMDA受容体脳炎はADEMに次いで多い自己免疫性脳炎で、早期診断、早期免疫修飾治療開始が必要である。小児においても診断例が増えているが、Dalmauらの抗NMDA受容体脳炎の診断基準（2019）が早期診断（推定症例診断）に有用かを検討する。
【方法】Dalmauらの診断基準に基づき、cell-based assay（CBA）による髄液抗NMDA受容体抗体陽性の小児期発病抗NMDA受容体脳炎（確定症例）を選び、推定症例診断に用いられる特徴的症状および検査所見について診断的意義を検討した。
【結果】当センターの抗NMDA受容体抗体 (CBA)陽性504例中から、確定症例38例（傍腫瘍8例）を見出した。発病後徐々に4/6の特徴的症状が揃う症例が増え、最終的には60.5％の症例で4症状が揃い、推定症例の基準を満たした。発病症状ごとに特徴的症状が4つ揃う経過は異なり（p<0.0001)、記憶障害＝睡眠障害＞急性発作＞言動異常＞意識障害発病群の順に4つの特徴的症状が揃う症例が多かった。推定症例診断に必要な髄液細胞増多は、発病後8日までの初期や22日以降の時期では見られない症例があり、特に言動異常で発病する症例では髄液細胞数正常例が60％以上を占めた。発病後徐々にMRI所見が出現する症例が増え、最終的にDWI:25.0％、FLAIR：19.4％で所見が出現したが、頻度は少なく、特に発病初期では診断には役立たなかった。
【結論】小児期発病抗NMDA受容体脳炎（確定症例）の検討からは、特徴的症状や特徴的検査所見（髄液細胞数増多）のみでは全例を推定症例として診断できなかった。髄液の抗NMDA受容体抗体の検査は早期診断には不可欠である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
①小児期の抗NMDA受容体脳炎の臨床特徴の検討（初年度-）：研究実績の概要に記載したように、小児期のNMDA受容体脳炎の診断がDalmauらの示した特徴的な症状、検査所見のみでは臨床的に早期診断が難しいことを明らかにできた。
②小児期の抗NMDA受容体脳炎の免疫病態の解明（初年度-）：小児期の抗NMDA受容体脳炎患者の血清・髄液を用いて、NMDA受容体抗体（CBA）、サイトカイン、GluN1-NT(ELISA)抗体、GluN2B-NT2（ELISA）抗体、活性化補体等を検討する。これらのマーカーの発病初期の値、免疫修飾治療による変動、予後との関係を明らかにすると同時に当センター集積の成人例と比較し小児期の特徴を明らかにする。現在、サイトカインなどを測定中である。
③小児期の抗NMDA受容体脳炎の治療の後方視的検討（次年度以降）：小児100例の治療法と予後の関係を後方視的に検討する、ADL（Barthelスコア）、てんかん発作、認知機能障害、運動機能障害は我々が非ヘルペス性急性辺縁系脳炎で用いているスコアで評価する。ステロイドパルス治療などの1次免疫修飾治療の開始日や免疫マーカーと予後の関係、リツキシマブなどの2次選択薬の開始日や免疫マーカーと予後の関係を検討する。データを蓄積中である。
④小児期の抗NMDA受容体脳炎の中枢神経系感染後発症例の検討（次年度以降）：抗NMDA受容体脳炎の中で中枢神経系感染後に発症する症例を集積し、臨床、免疫マーカーの特徴を検討する。：単純ヘルペス脳炎後のNMDA受容体脳炎についてまとめている。
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| Strategy for Future Research Activity |
①小児期の抗NMDA受容体脳炎の臨床特徴の検討（初年度-）：研究実績の概要に記載したように、小児期のNMDA受容体脳炎の診断がDalmauらの示した特徴的な症状、検査所見のみでは臨床的に早期診断が難しいことを明らかにできた。論文化を進める。
②小児期の抗NMDA受容体脳炎の免疫病態の解明（初年度-）：現在測定中のサイトカインなどデータが出れば、統計解析を行う予定である。
③小児期の抗NMDA受容体脳炎の治療の後方視的検討（次年度以降）：データ蓄積を継続する。
④小児期の抗NMDA受容体脳炎の中枢神経系感染後発症例の検討（次年度以降）：単純ヘルペス脳炎後のNMDA受容体脳炎について論文化する。
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