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2023 Fiscal Year Annual Research Report

ダウン症のTAMにおけるGATA1変異タイプと巨核球分化・白血病進展との関連

Research Project

Project/Area Number 21K07790
Research InstitutionHirosaki University

Principal Investigator

照井 君典  弘前大学, 医学研究科, 教授 (00333740)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 土岐 力  弘前大学, 医学研究科, 講師 (50195731)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywordsダウン症候群 / 一過性異常骨髄増殖症 / GATA1 / 血小板 / 巨核球 / 白血病
Outline of Annual Research Achievements

ダウン症候群の新生児の約10%は一過性異常骨髄増殖症(TAM)という一過性の白血病を発症する。その多くは自然寛解するが、約20%の症例は4歳までに急性骨髄性白血病(ML-DS)に進展する。TAMのほぼ全例で血球特異的転写因子GATA1の遺伝子変異がみられ、この変異は短縮型のGATA1タンパク(GATA1s)のみが発現するという異常を引き起こす。我々は最近GATA1変異の特定のタイプを持つ症例で有意に血小板数が多く、ML-DSへの進展が少ない傾向にあることを見出した。これらの変異タイプはGATA1sタンパクの高発現を引き起こすことから、GATA1sタンパクの発現レベルの違いがTAMの臨床像に影響を与えている可能性が考えられる。
ML-DS細胞株であるCMK11-5に、ドキシサイクリンで発現誘導可能な変異GATA1遺伝子を導入した。この細胞にGATA1sタンパクの発現を誘導したところ、巨核球関連遺伝子であるITGA2B、ITGB3、MPLの発現レベルの亢進がみられ、GATA1sタンパクの高発現が巨核球系への分化を促進する可能性が示唆された。
次に、CRISPR/Cas9ゲノム編集技術を用いてCMK11-5のGATA1変異の改変を試みた。CMK11-5のGATA1変異は早期終始コドンを引き起こす変異(PTC)であるが、スプライシングの異常を引き起こす変異(SE)を導入したところ、複数のクローンが得られた。巨核球関連遺伝子の発現レベルを解析したところ、ITGA2B、ITGB3、GP5、GP9、MPLなど多くの巨核球関連遺伝子の発現レベルがSEタイプで高く、巨核球系への分化の促進が示唆された。ゲノム編集4日後にも同様の解析を行ったところ、ITGB3の発現レベルがSEタイプで高く、巨核球系への分化の促進が確認された。GATA1sタンパクの発現レベルはSEタイプで高い傾向にあった。

  • Research Products

    (5 results)

All 2024 2023

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Landscape of driver mutations and their clinical effects on Down syndrome-related myeloid neoplasms2024

    • Author(s)
      Sato Tomohiko、Yoshida Kenichi、Toki Tsutomu、Kanezaki Rika、Terui Kiminori、Saiki Ryunosuke、Ojima Masami、Ochi Yotaro、Mizuno Seiya、Yoshihara Masaharu、Uechi Tamayo、Kenmochi Naoya、Tanaka Shiro、Matsubayashi Jun、Kisai Kenta、Kudo Ko、Yuzawa Kentaro、Takahashi Yuka、Tanaka Tatsuhiko、Yamamoto Yohei、et al.
    • Journal Title

      Blood

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1182/blood.2023022247

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Antileukemic effect of azacitidine, a DNA methyltransferase inhibitor, on cell lines of myeloid leukemia associated with Down syndrome2024

    • Author(s)
      Tanaka Tatsuhiko、Kudo Ko、Kanezaki Rika、Yuzawa Kentaro、Toki Tsutomu、Okuse Ryo、Kobayashi Akie、Sato Tomohiko、Kamio Takuya、Terui Kiminori、Ito Etsuro
    • Journal Title

      Experimental Hematology

      Volume: 132 Pages: -

    • DOI

      10.1016/j.exphem.2024.104179

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Transient erythroblastopenia due to a GATA1 variant in an infant female2023

    • Author(s)
      Yamashita Motoi、Tomoda Takahiro、Mizuo Ami、Isoda Takeshi、Egawa Makiko、Yoshida Masayuki、Toki Tsutomu、Kudo Ko、Terui Kiminori、Ito Etsuro、Morio Tomohiro、Takagi Masatoshi
    • Journal Title

      Pediatric Blood & Cancer

      Volume: 71 Pages: -

    • DOI

      10.1002/pbc.30834

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Clinical characteristics of infants with transient abnormal myelopoiesis and two GATA1 mutations: A report from the JPLSG TAM-10 study2023

    • Author(s)
      Kana Soma, Tomohiko Sato, Tsutomu Toki, Rika Kanezaki, Ko Kudo, Genki Yamato, Hideki Muramatsu, Kenichiro Watanabe, Etsuro Ito, Kiminori Terui
    • Organizer
      第65回日本小児血液・がん学会学術集会
  • [Presentation] Cytokine profiling in 128 patients with transient abnormal myelopoiesis: JPLSG TAM-10 study2023

    • Author(s)
      Genki Yamato, Hideki Muramatsu, Akira Shimada, Takahiro Imaizumi, Hiroyuki Tsukagoshi, Norio Shiba, Kiminori Terui, Etsuro Ito, Kenichiro Watanabe, Yasuhide Hayashi
    • Organizer
      第65回日本小児血液・がん学会学術集会

URL: 

Published: 2024-12-25  

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