Effects of GATA1 mutation types on megakaryocytic differentiation and development of leukemia

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K07790
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: Terui Kiminori 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00333740)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 土岐 力 弘前大学, 医学研究科, 講師 (50195731)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: ダウン症候群 / 一過性異常骨髄増殖症 / GATA1 / 血小板 / 巨核球 / 白血病

Outline of Final Research Achievements

We performed this study to evaluate the effects of GATA1 mutation types on megakaryocytic differentiation and development of leukemia in infants with Down syndrome and TAM and obtained following results.
1. We found that overexpression of GATA1s protein upregulated the expression of megakaryocytic genes in an AML cell line of Down syndrome, CMK11-5, suggesting that the high expression of GATA1s protein may promote megakaryocytic differentiation.
2. We edited the GATA1 mutation of CMK11-5 cell line from premature termination codon (PTC) type to splicing error (SE) type and found that expression levels of megakaryocytic genes were higher in the SE type, suggesting the SE type of the GATA1 mutation may induce megakaryocytic differentiation more efficiently than the PTC type. Expression level of GATA1s protein was slightly higher in the SE type than the PTC type.

Free Research Field

小児科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでの研究により、ダウン症のTAMにおいて、GATA1変異のタイプにより血小板数やAMLに進展する率が異なることは分かっていたが、その機序は不明であった。本研究により、GATA1変異のタイプにより巨核球分化に及ぼす影響が異なり、その影響はGATA1sタンパクの発現レベルの違いによることが示唆された。巨核球分化を促進するGATA1変異タイプはAMLに進展する率が低いことが予想され、今回の結果は過去に行われた臨床研究の結果と矛盾のない結果であった。GATA1変異解析により、AMLに進展する高危険群を正確に同定できるようになれば、AMLの早期発見・早期治療や、予防に応用できる可能性がある。