2022 Fiscal Year Research-status Report
Novel therapeutic strategy for hyperammonemia based on nitrogen repositioning by the use of low molecular biological compounds
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21K07811
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
芳野 信 久留米大学, 付置研究所, 客員教授 (40080569)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 知之 久留米大学, 医学部, 准教授 (20332687)
瀬戸口 修一 福岡大学, 薬学部, 講師 (80826032) [Withdrawn]
高田 二郎 福岡大学, 薬学部, 教授 (90122704) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 高アンモニア血症 / 治療 / α-ケトグルタル酸Na |
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| Outline of Annual Research Achievements |
われわれはこれまでに、α-ケトグルタル酸(AKG)の膜透過性アナログであるジメチルα-ケトグルタル酸(DKG)がin vitro, in vivo のいずれでもアンモニア産生を抑制することを報告した。いっぽうでα-ケトグルタル酸のNa塩（AKGNa）が同様の効果を発揮するかどうかは研究されていない。そこで今回はマウスで、塩化アンモニウム腹腔内負荷(9mmo/kg,)による実験的高アンモニア血症モデルと、負荷を行わない無処置の状態で、AKGNa腹腔内投与がアンモニア濃度に与える効果を検討した。その結果、塩化アンモニウム負荷マウスではAKGNaの0.5、1.25、2.5、５.0，10.0mmol/kg投与で血漿中アンモニア値は用量依存性に低下した。また、無処置マウスに、AKGNa（10 mol/kg）を腹腔内投与し、経時的に血漿中アンモニア値を測定したところ投与直後（0分）にくらべ15分、30分、60分は有意に低値を示した。これらの結果から、AKGNa塩も腹腔内投与では高アンモニア血症を改善する効果があること、さらに生理的状態でもAKGがアンモニア濃度の調節因子となること、またその効果は少なくとも60分は持続することがあきらかになった。つぎに外因性に投与したAKGがミトコンドリア間質に到達しうるのか、またその到達に臓器別の違いがあるかを検証するために形質膜のAKG転送体(Slc13a3)、ミトコンドリア内膜のそれ（Slc25a11）の発現を検討した。その結果、すくなくとも腎、肝には両転送体がともに発現しており、少なくともこれらの臓器では外因性のAKGがミトコンドリア間質に到達し、利用される可能性があると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
2022年に本研究の先行部分を論文化することができたが、その知見から次項に述べるように本研究費申請当初に計画していた実験よりさらに重要性の高い新たな課題が見えてきた。いっぽう、本年度後半から申請者の所属する研究室の移転と再整備のため研究遂行に制限が生じたため当初予定より遅滞している。これを取り戻すために、次項に示す研究内容の重要性の高い課題を優先的に実施し、本研究の骨格部分をまずかためたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
われわれは、さきにDKGおよびその有効成分であるAKGがグルタミノリシスを抑制しアンモニア産生を抑制することを報告した。いっぽう各種の先行研究による情報を統合すると、AKGはクエン酸サイクルの中間代謝産物としてエネルギー産生に寄与するだけでなく、タンパク質の合成（同化）、分解（異化）の調節にも関わる可能性が考えられる。そこでわれわれはAKGによるアンモニア産生抑制効果はグルタミノリシス抑制以外に、体タンパク質の同化、異化のバランスの調節の仕組みも関係しているのではないかとの仮説を立て、これを検証する実験計画を策定した。もしこれが解明できれば、AKGを高アンモニア血症の治療以外に、体タンパク質の同化・異化への介入による他疾患の治療にも応用できる可能性がある。次年度以降はこの点を集中的に解析する予定である。
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| Causes of Carryover |
2022年後半から研究室の移転が始まり、現時点でもまだ継続中である。このため実験の実施が制約されており、それに伴って本来なら2022年度内に購入、使用する予定であった物品購入も停滞しており、次年度にこれらの購入の必要が生じたため。
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Research Products
(4 results)
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[Journal Article] Moving towards a novel therapeutic strategy for hyperammonemia that targets glutamine metabolism.2022
Author(s)
Fukui K, Takahashi T, Matsunari H, Uchikura A, Watanabe M, Nagashima H, Ishihara N, Kakuma T, Watanabe Y, Yamashita Y, Yoshino M.
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Journal Title
Journal of Inherited Meatbolic Disease
Volume: 45
Pages: 1059-1069
DOI
Peer Reviewed
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