2023 Fiscal Year Annual Research Report
Search for targeted therapies for alpha-synuclein-induced neurotoxicity in STXBP1 encephalopathy
| Project/Area Number |
21K07855
|
|---|
| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
|---|
Principal Investigator |
千代延 友裕 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40571659)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 英樹 京都工芸繊維大学, 応用生物学系, 准教授 (30570600)
笠井 高士 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70516062)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | STXBP1 / αシヌクレイン / ショウジョウバエ / iPS細胞 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
STXBP1にナンセンス変異を有する患者から樹立したiPS細胞およびゲノム編集により変異を修復した対照iPS細胞をGABAニューロンに分化誘導し、分化誘導8週目にマイクロアレイ解析を行った。同定した35個の発現変動遺伝子のうち、タンパクをコードする遺伝子は14個あり、その中にパーキンソン病との関連が報告されているSIAH3およびINPP5Fが含まれていた。STXBP1脳症における神経変性にこれらの遺伝子が関与する可能性が示唆された。
また、パーキンソン病モデルとして汎用されているヒトα-synトランスジェニックショウジョウバエ（α-syn TG fly）に認める神経変性および運動障害がSTXBP1の相同遺伝子（Rop）の変異体との交配により増悪するか検討した。Ropの変異体として2つの系統（A3およびG27）を用いた。両系統ともにα-syn TG flyの複眼変性を増強させ、運動障害を増強（Climbing assayによる評価）させることを明らかにした。さらに、G27系統との交配により日齢30のショウジョウバエにおいてドパミンニューロン数が減少することを脳組織の免疫染色により明らかにした。また、ショウジョウバエ頭部から抽出したタンパクにおいて、G27系統との交配はTriton-X可溶性のα-synを減少させ、不溶性のα-synを増加させた。これらのことから、STXBP1の機能不全がα-syn神経毒性の増悪因子となることを生体モデルにおいて初めて示した。
加えて、G27系統との交配で増強された運動障害がトレハロースの投与により容量依存的に改善すること、トレハロースの投与がTriton-X不溶性α-synを減少させること、ドパミンニューロンの変性を軽減させることを示した。以上よりSTXBP1脳症における神経変性に対して、α-synの可溶性改善が治療標的となることが示唆された。
|
