2023 Fiscal Year Annual Research Report
ST2陽性肝細胞癌による免疫疲弊システムの解明及び治療法の確立
| Project/Area Number |
21K07890
|
|---|
| Research Institution | Kanazawa University |
|---|
Principal Investigator |
岡田 光 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任准教授 (50788916)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 太郎 金沢大学, 医学系, 教授 (90377432)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | 肝細胞癌 / 免疫療法 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
免疫チェックポイント阻害剤(ICI)における肝細胞癌(HCC)側の宿主免疫応答機序は明らかではない。今後、リンパ球の腫瘍浸潤の度合いで分類された免疫学的分類とHCCにおける宿主免疫反応の関係性を明らかにすることで、ICIの有効性を示すバイオマーカーを探索することは重要な課題になる。これまで肝細胞癌の免疫システムを研究する確立されたツールが存在しないため、申請者は新たに腫瘍形成能をもつ5種類のマウス初代肝がん細胞株を樹立した。樹立したマウス初代肝がん細胞株による皮下腫瘍は、浸潤リンパ球による免疫学的分類に沿った癌免疫研究に使えた。申請者は、樹立したマウス初代肝がん細胞株からICI療法の非応答性因子Interleukin 1 receptor like 1(IL1rl1、又はST2)を同定した。ST2陽性HCCは、ICIに対する治療抵抗性をもち、腫瘍内微小環境の免疫システムを劇的に低下することで腫瘍成長を促し、全生存率(OS)を有意に低下させた。ST2は、膜型(L)と分泌型(s)の2種類存在するため、このST2 KO細胞にsST2とST2Lを各々過剰発現させる回復実験を行い、シングルセルRNA-seq解析・病理学的評価・遺伝子発現解析からsST2が腫瘍形成・免疫回避に関与していることが確認できた。申請者は、興味深いImmune exhausted HCCの特徴を掴み、新規因子IL1rl1(ST2)の宿主側の免疫応答機序の解析、ICI阻害剤の治療の際のバイオマーカー、ICI阻害剤とST2阻害剤の併用療法への治療応用への展開できるかの研究基盤をつくる。本研究は、申請者が新たに樹立した肝細胞癌株を用いてST2陽性肝細胞癌の免疫非応答・疲弊機序を解明し、微小環境の免疫活性システムを正常化させる治療法の確立を目的とした。
|
