2023 Fiscal Year Research-status Report
Novel mouse models of cholangiocarcinoma focusing on retinoid signaling and fatty liver
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21K07892
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
白上 洋平 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (50632816)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
出田 貴康 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (90610379)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 肝内胆管癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝内胆管癌は予後不良の悪性疾患であるが、確立された動物モデルは少なく、発癌や進展の機序について分子生物学的な研究が進んでいない。このため、申請者らは新規マウス肝内胆管癌モデルの樹立を目指した研究を行っている。
申請者らはこれまでに、肥満および脂肪肝を呈するdb/dbマウスに対してazoxymethaneを投与することで、肝内に細胆管異形成および胆管細胞癌が発生することを見出した。このモデルを用いた検討では、db/dbマウスでは非肥満の対照群と比較して腫瘍発生が顕著であり、高度な肝障害や酸化ストレスを呈することから、それらを基盤とした発癌メカニズムが想定された。また、遺伝子発現の網羅的解析結果は、肝内の腫瘍は胆管癌であることや、ヒト疾患との共通点を示唆するものであった。これら研究結果は、本年度論文発表を行った（Int J Mol Sci. 2023 Sep 26;24(19):14581.）。
また申請者は、肝細胞におけるレチノイドシグナルの阻害が肝細胞癌の発癌につながることを、細胞株およびマウスを用いた実験により確認している。これまで、Cre-loxPシステムを用いて、肝内において胆管上皮特異的にレチノイドシグナルが阻害された遺伝子改変マウスを作出し、胆管病変の発生について検討し、Cre/loxP遺伝子組換えにより緑色（GFP）から赤色蛍光（RFP）に変換するROSA26 CreレポーターマウスとKrt19-iCreを交配させ、肝内において胆管上皮特異的なRFPの発現を確認した。さらに、胆管上皮レチノイドシグナル阻害マウスを作出して経時的な観察を行った。肝細胞特異的レチノイドシグナル阻害マウスにおける肝細胞と同様に、胆道系における病変の発生が期待されたが、最長で約12カ月後に解剖を行ったが明らかな胆管病変の発生はみられなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの研究結果を論文発表することができた。他の実験計画についても順調にすすんでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの実験により、Krt19-iCreを用いた胆管上皮レチノイドシグナル阻害のみでは、明らかな肝内胆管癌は発生しないという結果が得られている。他の改変遺伝子との組合せや、胆管病変を誘発しうる薬剤（申請者が報告したazoxymethaneなど）や食餌を用いた解析を計画している。また、細胞株の実験で抗腫瘍効果が示されている薬剤について、申請者が確立し論文報告した肝内胆管発癌モデルを用いて、その予防的・治療的効果を検証する。
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| Causes of Carryover |
今年度までに得たデータを元に解析等行うための経費、動物実験に係る維持管理費の増加が予想されるため、繰越が生じた。また、成果発表のため、国内学会に参加するための旅費も必要となる。
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[Journal Article] Serum <scp>MYCN</scp> as a predictive biomarker of prognosis and therapeutic response in the prevention of hepatocellular carcinoma recurrence2024
Author(s)
Qin XY, Shirakami Y, Honda M, Yeh SH, Numata K, Lai YY, Li CL, Wei F, Xu Y, Imai K, Takai K, Chuma M, Komatsu N, Furutani Y, Gailhouste L, Aikata H, Chayama K, Enomoto M, Tateishi R, Kawaguchi K, Yamashita T, Kaneko S, Nagaoka K, Tanaka M, Sasaki Y, Tanaka Y, Baba H, Miura K, Ochi S, Masaki T, Kojima S, et al.
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Journal Title
International Journal of Cancer
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Targeting transglutaminase 2 mediated exostosin glycosyltransferase 1 signaling in liver cancer stem cells with acyclic retinoid2023
Author(s)
Qin XY, Furutani Y, Yonezawa K, Shimizu N, Kato-Murayama M, Shirouzu M, Xu Y, Yamano Y, Wada A, Gailhouste L, Shrestha R, Takahashi M, Keillor JW, Su T, Yu W, Fujii S, Kagechika H, Dohmae N, Shirakami Y, Shimizu M, Masaki T, Matsuura T, Suzuki H, Kojima S
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Journal Title
Cell Death & Disease
Volume: 14
Pages: 358
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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