Examination of immunotherapy improvement through CD8+ T cell induction of refractory hepatocellular carcinoma and, construction of biomarkers.

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07899
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 中馬 誠 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 准教授 (30360910)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前田 愼 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40415956) ; 魚嶋 晴紀 北里大学, 医学部, 講師 (20752869)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 肝細胞癌

Outline of Annual Research Achievements

切除不能肝癌において免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) が臨床使用可能となったが、がん免疫療法において、治療が奏功する “Hot tumor”と無効の“Cold tumor”の概念において、無効例の予後は極めて厳しい。“Hot tumor”とは、免疫微小環境においてCD8+T細胞の浸潤が多く認められるT cell-inflamedで、“Cold tumor”とは、Non- T cell-inflamedと考えられている。今回、免疫微小環境におけるCD8+T細胞の浸潤を介し“Cold tumor”を“Hot tumor”に変化させる肝癌免疫療法の構築を試みることを第一の目的とする。また肝癌において様々なICI、分子標的治療薬(MTA)が保険適応となった中、分子診断に基づくICI、MTAの選択は規定されておらず、ICI, MTAの奏効に関するバイオマーカーを確立し、コンパニオン診断の基盤を構築することを第二の目的とする。nuclear factor of activated T cells (NFAT)は、免疫応答に不可欠な分子であり、近年、宿主の防御システムを制御するIKK-εの欠損においてNFAT抑制、CD8+T細胞を介した免疫応答の増強が報告されており、今回、“Cold tumor”から“Hot tumor”への免疫療法の変換として、IKKε 抑制、β-cateninの不活化によりCD8+T細胞を介した免疫応答が亢進し、ICI治療において相乗効果が得られるかを検討する。またICIの治療効果を、臨床検体；組織上の免疫微小環境において、CD8+T/PD1、Treg/PD1 の 3 つのマーカーから相互的に検討する。更にICI効果関連血中バイオマーカーの解析として、HCCと関連またはICI関連immune geneのchemokine群に
おいて網羅的に解析を行う。