2023 Fiscal Year Annual Research Report
コピー数多型研究に基づいた腸管炎症の新たな重症化機序の解明
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21K07918
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
上村 修司 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 准教授 (60448561)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
熊谷 公太郎 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (80626664)
田中 啓仁 鹿児島大学, 鹿児島大学病院, 医員 (90896127)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | Defensin / 潰瘍性大腸炎 / コピー数多型 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Defensin alpha (DEFA)1-3のコピー数多型（copy number variations: CNVs）は複数の自己免疫疾患の発症リスクに関与しているが，DEFA1A3-CNVsと潰瘍性大腸炎(ulcerative colitis: UC)との関連は不明であった。本研究においてUC患者の末梢血単核球から抽出したDNAを用いDEFA1A3-CNVsを測定したところ，高コピー群は，低コピー群と比較し，有意に高い臨床的活動性が示した。多変量解析においてDEFA1A3コピー数が臨床的重症化を判定する独立した因子として抽出された。さらに高コピー群はステロイドに対する治療抵抗性を示す割合が高かった。また，DEFA1A3コピー数とコードされるタンパク質（HNPs）の分泌能は相関しており，HNPsが腸管炎症の増悪に影響を及ぼしている可能性が示唆された。一方，HNPsの腸管炎症への分子生物学的機序を解明するため，好中球・単球にDEFA1A3を特異的に発現するトランスジェニック（Tg）マウスを作成し，DSSにより実験腸炎を誘導した。高コピー数のTgマウスは，低コピー数Tgマウスと比較し，死亡率が有意に高く，臨床的活動性や腸管の組織学的スコアは高値を示した。
これら成果はDEFA1A3コピー数がUCの重症度や治療予測マーカー候補であることを示しただけでなく，DEFA1A3研究は新規治療開発の基盤となる可能性がある。
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