2022 Fiscal Year Research-status Report
Immunonutritional approach for innate immune dysregulation in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease
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21K07922
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
池嶋 健一 順天堂大学, 医学部, 教授 (20317382)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
今 一義 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30398672)
山科 俊平 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (30338412)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 代謝障害性脂肪性肝疾患（MAFLD） / メタボリックシンドローム / 非アルコール性脂肪肝炎（NASH） / 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD） / サイトカイン・ストーム / リポポリサッカライド（LPS） / エンドトキシン・ショック / 細胞死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、メタボリックシンドロームと関連の深い代謝障害性脂肪性肝疾患（MAFLD）の肝病態進展メカニズム解析に加えて、COVID-19など多くの急性疾患の予後に深く関与するサイトカイン・ストームの発生に与える影響を解明することを目的としている。前年度より、メタボリックシンドロームのモデル動物であるKK-Ayマウスでは高脂肪食（HFD）負荷によりエンドトキシン（LPS）肝障害が増悪し、致死率も有意に高まることを明らかにしてきた。そこで今年度はKK-AyマウスにおけるLPS投与後の肝内サイトカイン発現動態について検証した。肝内のTNFαおよびIL-1βmRNA発現はLPS投与1時間後をピークに上昇するが、HFD摂餌KK-Ayマウスではそのピーク値が有意に高値になることが判明した。LPS投与後に生じる肝組織中のF4/80陽性マクロファージの集積が高脂肪食摂餌群でより顕著であり、肝内CXCL2およびCXCL10などのケモカイン発現亢進も認められた。これらの事象より、サイトカイン・ストームの惹起がLPS肝障害増悪および致死率上昇に関与していることが確認された。さらに、LPS感受性亢進の成因として、HFD摂餌KK-AyマウスではLPS投与前から肝組織中のCD14発現亢進およびLPS-binding protein（LBP）mRNA発現誘導が認められることが明らかになった。実際、HFD摂餌によりKK-AyマウスではLPS未投与でもIL-6 mRNA発現が著明に亢進しており、IL-6作動性に肝細胞でのLBP誘導を生じていると考えられた。これらの変化はコントロールのC57Bl/6マウスにHFDを摂餌させても生じないことから、KK-Ayマウスではメタボリックシンドロームを形成する遺伝的素因に加えてHFDで惹起される脂肪肝炎がLPS感受性増大に寄与していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究ではメタボリックシンドローム関連脂肪性肝疾患におけるサイトカインストーム誘発の成因を明らかにすることを主たる目的としているが、今年度の研究では、前年度に検証したHFD摂餌KK-AyマウスにおけるLPS感受性増大のメカニズムとして、脂肪肝炎に伴うIL-6誘導およびLBP発現亢進が寄与していることが明らかになっており、比較的順調な進捗と考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
KK-AyマウスにおけるHFD摂餌に伴うパターン認識受容体（PRR）発現動態およびLBP発現誘導のメカニズムについて解析を行う。また、HFD負荷により肝内発現亢進を認めたCD14およびLBP発現亢進について、単離細胞ないしセルラインを用いたin vitroでの解析を加える予定である。また、LPS投与後の肝細胞傷害については、アポトーシス以外の細胞死の関与についても引き続き検討を行う。さらに、免疫栄養アプローチによるLPS感受性低減の可能性について実験治療を試みる予定である。
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| Causes of Carryover |
LPS肝障害のメカニズム解析において、肝細胞死に関する詳細な解析の遂行が年度を跨いでおり、消耗品費の一部を次年度に繰り越して使用する必要が生じた。
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[Presentation] The trends of acute hepatitis A and hepatitis E during the COVID-19 pandemic in Japan.2023
Author(s)
Hiroo Fukada, Kazuyoshi Kon, Satoshi Sakuma, Toshifumi Sato, Maki Morinaga, Toshifumi Yamagata, Akira Uchiyama, Reiko Yaginuma, Kyoko Fukuhara, Shunhei Yamashina, Kenichi Ikejima.
Organizer
Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) 2023 Taipei
Int'l Joint Research
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