2023 Fiscal Year Annual Research Report
非ウイルス性肝疾患でのオートファジーならびに封入体形成の意義
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21K07926
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| Research Institution | University of Occupational and Environmental Health, Japan |
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Principal Investigator |
原田 大 産業医科大学, 医学部, 教授 (00241175)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 細胞内封入体 / p62/SQSTM1 / 酸化ストレス / 小胞体ストレス / オートファジー / Nrf2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
様々な疾患において細胞内にユビキチンと中間径線維の構成ペプチドからなる封入体が形成される。肝疾患においてはMallory-Denk体(MDB)と称されている。本研究では封入体が様々なストレスとp62からNrf2を介した反応への影響を検討した。肝癌由来培養細胞株のHuh7にプロテアソーム阻害剤(PI)であるALLNとepoxomicinを投与するとユビキチン、p62からなる封入体が形成された。封入体の形成された細胞では細胞内のユビキチン、p62とオートファジーマーカーのLC3-IIの発現が亢進していた。また、酸化ストレスと小胞体ストレスのマーカーであるHNE、HLEとXBP1の発現も亢進していた。封入体形成の抑制の影響をHDAC阻害剤のトリコスタチンと微小管脱重合剤であるノコダゾールで試みた。PIとこれらを同時投与すると封入体の形成は抑制され、封入体形成が抑制された細胞ではそれぞれのストレスは増悪した。p62は様々な作用を有している。なかでも重要な反応がKeap1-Nrf2経路への作用である。これはストレスへの抗酸化作用であるが、癌進展にも関与している。PIを投与した細胞ではNrf2の核での発現が亢進し、HO-1の発現が亢進してNrf2を介した抗酸化反応が起こっていた。封入体の形成を抑制した状態では核でのNrf2の発現とHO-1の発現が亢進していた。免疫染色では封入体のある細胞ではH0-1の発現が弱く、封入体のない細胞ではHO-1の発現が強かった。封入体の形成によりp62を介したNrf2の作用が制御されていた。
以上より封入体が、酸化ストレスと小胞体ストレスを軽減するとともに、p62を封入体内に隔離してp62-Nrf2経路への影響を調節していると考えられた。MDBを含む細胞内封入体は異常蛋白を隔離するのみでなく、様々な細胞の機能の調節に関与していた。
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[Journal Article] Metabolic management after sustained virologic response in elderly patients with hepatitis C virus: A multicenter study2023
Author(s)
Sano T, Amano K, Ide T, Isoda H, Honma Y, Morita Y, Yano Y, Nakamura H, Itano S, Miyajima I, Shirachi M, Kuwahara R, Ohno M, Kawaguchi T, Tsutsumi T, Nakano D, Arinaga-Hino T, Kawaguchi M, Eguchi Y, Torimura T, Takahashi H, Harada M, Kawaguchi T; SAKS Study Group
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impact of Interferon-Free Direct-Acting Antivirals on the Incidence of Extrahepatic Malignancies in Patients with Chronic Hepatitis C.2023
Author(s)
Honma Y, Shibata M, Morino K, Koya Y, Hayashi T, Ogino N, Kusanaga M, Oe S, Miyagawa K, Abe S, Tabaru A, Harada M
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Journal Title
Dig Dis Sci
Volume: 68
Pages: 685-698
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Caspase-4 has a role in cell division in epithelial cells through actin depolymerization.2023
Author(s)
Sumida K, Doi T, Obayashi K, Chiba Y, Nagasaka S, Ogino N, Miyagawa K, Baba R, Morimoto H, Hara H, Terabayashi T, Ishizaki T, Harada M, Endo M.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Autoimmune hepatitis complicated by adult-onset Still's disease during treatment with tocilizumab: A case report from acute onset to recurrence.2023
Author(s)
Uchihara D, Suzuki T, Koya Y, Tai M, Ichii O, Matsuhashi N, Ejiri Y, Kato T, Honma Y, Shibata M, Harada M.
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Journal Title
Clin Case Rep
Volume: 11
Pages: e7530
DOI
Peer Reviewed
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