2022 Fiscal Year Research-status Report

自然免疫から獲得免疫へのシフトによる高度で質的に異なるメチル化異常誘発の機序解明

Research Project

Project/Area Number	21K07928
Research Institution	Hoshi University
Principal Investigator	竹島秀幸星薬科大学, 先端生命科学研究所, 特任准教授 (40432497)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords	エピジェネティクス / DNAメチル化 / 慢性炎症
Outline of Annual Research Achievements	免疫応答の慢性化は、胃がん・大腸がん・肝がんなどの慢性炎症に関連したがんの発生に深く関与する。そのメカニズムとして、慢性炎症により誘発されるエピゲノム異常（DNAメチル化異常）の関与が知られている。申請者は、このDNAメチル化異常誘発には、自然免疫により産生されるIL-1βやTNFαによるDNA脱メチル化酵素の発現抑制、一酸化窒素によるDNAメチル化酵素の酵素活性増強が重要であることを解明した。一方、自然免疫に続いて発動する獲得免疫がDNAメチル化にどのように影響するかは不明である。本研究では、鳥肌胃炎をモデルとして用いて、自然免疫から獲得免疫へのシフトによる高度で質的に異なるDNAメチル化異常誘発の機序解明を目的とする。 2年目の本年度は、鳥肌胃炎症例の前庭部においてより高度にメチル化されているCDH1、DAPK1、RASSF10、KLF4、及び、RAP1GAPなどのがん抑制遺伝子について、がん近傍領域（体部）におけるメチル化レベルを解析した。その結果、これらのがん抑制遺伝子は、鳥肌胃炎症例のがん近傍領域においても、前庭部と同様により高度にメチル化されていることが明らかになった。また、鳥肌胃炎症例においてmRNA発現が変化しているDNAメチル化制御因子の探索をおこなった。その結果、DNA脱メチル化に関与するTET2、及び、IDH1の発現が約半分程度に低下していることが明らかになった。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 鳥肌胃炎症例の前庭部においてより高度にメチル化されているがん抑制遺伝子が、がん近傍領域においても高度にメチル化していることを明らかにしたこと、また、鳥肌胃炎症例では、DNA脱メチル化に関与する遺伝子の発現が低下していることを明らかにしたことから、おおむね順調に進展していると考えられる。
Strategy for Future Research Activity	高度で質的に異なるメチル化異常誘発の分子メカニズムを、i）DNAメチル化を制御する因子、ii）メチル化されるゲノム領域を規定する因子に着目して解明する。