2023 Fiscal Year Annual Research Report
NASH発症進展におけるp62の役割 - 脂肪酸代謝の臓器連関から視た解析
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21K07933
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
有泉 俊一 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (40277158)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (90241827)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | NASH / p62 / autophagy / 臓器連関 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全身p62遺伝子欠失マウス（p62-KO）では，60%高脂肪食の長期摂餌により肝炎症線維化を伴う重症NASHを発症する．臓器連関の視点から，どの臓器組織のp62がNASH防御に重要なのかを明らかにするため，p62-KOをベースに肝細胞特異的p62レスキューマウス，脂肪細胞特異的p62レスキューマウス，マクロファージ特異的p62レスキューマウスでのNASH表現型を比較したところ，肝細胞特異的p62レスキューマウスでのみNASHの進行が軽減し，NASH防御において肝細胞のp62が重要であることが明らかになった．肝組織の解析を進めたところ，肝組織の全遺伝子解析（RNA-seq）において，p62欠失状態ではautophagy/lipophagyに関わる遺伝子がNASH発症以前から変化しており，更に，mitophagyやER phagyに関わる遺伝子も並行して変化が認められ，p62が肝臓においてタンパク分解系に広く関与し，NASHの進行に影響を与える可能性が示唆された．
培養肝細胞（Hepa1-6）を用いた解析では，WTと比較してp62をノックアウトした細胞（p62-KO）では，脂肪酸負荷によるERストレスシグナルとapoptosisシグナルがp62-KO で顕著に増加し，しかも遷延する興味深い結果が得られ，マウスで得られたp62のER phagyとの関連が裏付けられた．
ヒト肝臓標本を用いてmulti-ubiquitin（Mu）の免疫組織学的解析を行った．非癌部のMuの免疫組織学的発現が強い症例ではその発現が顆粒状に認められ，同部位ではp62についても同様に顆粒状発現が認められ，免疫組織学的発現の相似性が認められた．更に，Muおよびp62の顆粒状発現が認められる症例では，肝炎症線維化が軽度の症例が多く，これらの発現と発現パターンがNASHの防御に関連がある可能性が示唆された．
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