2024 Fiscal Year Annual Research Report
肝内胆管癌におけるエピゲノムaddictionの包括的解明
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21K07935
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
木暮 宏史 日本大学, 医学部, 教授 (60568921)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20396948)
工藤 洋太郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90608358)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Keywords | 肝内胆管癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
難治癌のひとつ肝内胆管癌ICCではIDH1やFGFRなど、標的となりうるゲノム異常が限られており、ICC細胞がaddictする分子機構の包括的解明が望まれている。前研究である「肝内胆管癌ICCにおけるIDH変異の生物学的意義の統合的解析」において、IDH1変異が解糖系遺伝子PFK1の発現上昇を司ること、IDH1変異はICCにおいてBET阻害剤JQ1への感受性を増加させることを報告した。しかしながらICCにおけるBET阻害の標的遺伝子は不明であった。ICCにはIDH以外にARID1Aのようなクロマチンリモデリングに関与する変異が見出されることから、本研究では主に肝におけるICCの発生に焦点を当て、ICC特異的なクロマチン構造とその腫瘍生物学的意義を解析することを目的とした。さらにIDH変異と協調する遺伝子異常の観点からも検討した。方法としてまずICC自然発生マウスAlb-Cre/ KrasG12D/ PTENflox/floxマウスと、自作した変異IDH1発現マウスを交配、さらにARID1Aflox/floxマウスとを交配したところ、発生する肝腫瘍の発生段階や組織系に影響が生じた。具体的にはHE染色による病理学的特徴、Ki67染色による腫瘍増殖率、Azan/Masson trichrome染色による間質線維成分、aSMA染色による線維芽細胞の活性化状態について違いが生じていた。この知見はIDH変異がICC発生に直接影響していることを示唆するのみならず、クロマチンリモデリングの変化とも連動して腫瘍発生に寄与していることを示唆していた。これまでに各腫瘍から抽出したRNAを用いて発現プロファイルの比較を行い鍵分子候補の抽出を行っている。最終目標として、ICCの生物学的特性に影響する鍵分子のクロマチン構造についてIDH変異との関連を含めて解析を試みている。
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[Journal Article] WONDER-02: plastic stent vs. lumen-apposing metal stent for endoscopic ultrasound-guided drainage of pancreatic pseudocysts?study protocol for a multicentre randomised non-inferiority trial2024
Author(s)
Saito T, Takenaka M, Hashimoto S, Shiratori T, Yamada R, Kogure H, Nakahara K, Ogura T, Kitano M, Yasuda I, Isayama H, Nakai Y;
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Journal Title
Trials
Volume: 25
Pages: 559-572
DOI
Peer Reviewed
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