2021 Fiscal Year Research-status Report
肝癌幹細胞の維持・免疫寛容機構の解明と治療最適化の検討
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21K07953
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
荘 拓也 北海道大学, 大学病院, 助教 (50581104)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂本 直哉 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10334418)
須田 剛生 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20447460)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 肝がん / 癌幹細胞 / 腫瘍免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝癌の難治性の原因の一旦に肝癌幹細胞（CSCs）が関与するとの仮説ものもと、肝癌幹細胞の研究を行った。その中で、肝癌幹細胞維持に重要なファクターとしてKLF5が強く関与する可能性をRNA-sequence data をもとに明らかにした。続いてその恒常発現細胞を樹立、同細胞株を用いて検討を行い肝癌CSCs維持についての検討をFGFシグナルに着目して行った。siRNA, receptor 特異的な阻害剤を用いる事によりFGFR4でなくFGFR1-3シグナルがCSCｓ維持に重要である事を見出した。更に、現在までに、sorafenib と殺細胞性抗がん剤との併用療法の実臨床での相乗効果は明らかにされていない為にその原因を検索する為に肝癌細胞にsofafenib, sorafenib+5FUを添加して検討するとSorafenib +5FU 群ではCSCs populationが増加する事が明らかとなった。一方で、FGFR1-3阻害活性を有するlenvatinib と殺細胞性抗がん剤5FUを添加して検討するとlenvatinib +5FU 群ではCSCs populationが減少させながら相乗的な抗腫瘍効果を発揮する事が明らかとなった。同知見に基づきKLF5KR細胞マウスXenograft modelに、lenvatinib または、sorafenib +5FU併用療法 が行われた腫瘍を摘出し、サイズの比較、腫瘍細胞のFACS解析にてCSCsポピュレーションの変化を観察を行った。FGFR1-3 阻害によるCSCs減少により殺細胞性に対する感受性が上昇し、殺細胞性抗がん剤との併用が相乗効果を示すことがin vivoにても明らかになれば、現在までその有効性が十分に示されていない、経動脈的な肝癌治療とmultikinase 阻害剤併用療法の有効性を示された
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
予定された、動物実験も含め順調にすすんでいる為
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| Strategy for Future Research Activity |
肺がん・乳癌においては、肝癌のＣＳＣｓマーカーであるCD44発現がPDL-1発現に強く寄与する事が報告されている（Cancer Research 2019）。同知見に基づき、肝癌幹細胞においてFGFR1-3シグナルがCD44高発現を誘導する事, CD44発現が乳癌、肺がんにおいては、PDL-1発現を誘導する事より、肝癌幹細胞におけるFGFR1-3シグナルを含む各増殖シグナル、CD44とPDL-1発現・他免疫抑制性受容体発現解析を行い、in vivoでは同種移植モデルを用い、更に臨床検体、癌ゲノムデータベース(TCGA database)を用い人においても検討する。
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| Causes of Carryover |
コロナウイルス蔓延の為に、一部実験施設の使用が制限された為に一部予算が次年度に持ち越しとなった。令和4年度は、前年度行えなかった動物実験の一部を行う予定としている。
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