2021 Fiscal Year Research-status Report
肝癌オルガノイドを用いた肝癌微小環境中免疫学的プロファイルに関わる病態解明
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21K07977
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
村川 美也子 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (20733851)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692)
柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444)
岡本 隆一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 肝細胞癌 / オルガノイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究者らはこれまで行ってきた慢性肝炎における肝内免疫動態や肝癌ゲノムの解析に基づく知見および、独自に樹立したiPS細胞由来の新規肝細胞培養系を用いた免疫シグナルや遺伝子機能解析から得られた結果を発展的に統合し、肝癌微小環境における癌細胞と免疫細胞の相互作用機構および薬物反応機序を明らかにすることを目標として今年度の研究を行い、下記の成果を得た。
(1)患者生検検体由来肝癌オルガノイドの樹立：肝細胞形質を保持し長期継代培養が可能なヒトiPS-Hepオルガノイド培養系の開発に向け培養条件の検討を続けた。最適化した培地での3D培養では多数の肝細胞関連遺伝子発現が長期に保たれることを確認し、学会報告を行った。
(2)ICIを含む全身化学療法の治療反応性を規定する分子機構の解明：2020年12月から肝細胞癌に対して承認されたアテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法を行った患者15名について、まず治療反応性や有害事象に関わる臨床因子の解析を行った。完全奏功1名、部分奏功3名と抗腫瘍効果は良好で、消化管出血3例を含む有害事象を認めたが、いずれも予測因子は同定されず、やはり癌ゲノムや免疫学的なアプローチが必要であることが再認識された。また、肝癌治療反応性に関わる免疫要因の同定を目指し、全身化学療法および経カテーテル肝動脈化学塞栓療法(TACE)を行った患者リンパ球の解析を行った。肝細胞癌患者の末梢血から分離したリンパ球プロファイルを治療前・治療後で比較すると、CD14高発現単球に占めるCXCR1陽性単球の割合がTACE後に増加することが分かった。更にマウスを用いた解析により、この好中球様単球は免疫制御能を持つことを明らかにした。（論文投稿中）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究の基盤となる肝細胞オルガノイド培養系の最適化は進展し学会で報告を行っており、現在は患者由来肝癌検体からのオルガノイド作成に向けての条件検討を続けている。肝癌患者のリクルートも進んでおり、実験系が構築され次第、臨床検体を用いた解析の段階に移行する予定である。
また、当初の予定に追加して免疫学的なアプローチも並行しており、現在までに解析が済んでいるTACE後患者に加えて今後は全身薬物療法を行った患者におけるリンパ球の反応、免疫制御機構の解析を行うことで、ex-vivoで得られた結果をオルガノイド培養系に持ち込み詳細な免疫応答機構の解明を行うことも検討している。
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| Strategy for Future Research Activity |
前項に記した(1)、(2)については、今年度の実績に基づき更にこれを継続、遂行する。
(1)にて肝癌患者検体由来肝癌オルガノイド実験系が確立された後には、細胞内シグナルおよび末梢血リンパ球や各種免疫細胞との共培養による免疫担当細胞との相互作用解析を行う。(2)で同定した免疫制御性単球と肝癌オルガノイドの共培養により、炎症を介した癌免疫メカニズムの解明も目指す。また、ICI著効例と無効例の肝癌オルガノイドを比較することでICIやVEGF阻害薬などの分子標的薬添加時の遺伝子発現や細胞内シグナル活性変化を解析し、治療反応性に関わるゲノム異常や関連する分子機構、VEGF阻害薬による抗腫瘍効果の上乗せメカニズムを明らかにする。
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| Causes of Carryover |
理由：試薬等が計画当初より廉価で購入可能であったため。
使用計画：検討する数・種類を拡大して解析を行うため、試薬を増量して購入する予定である。
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Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Clinical usefulness of geriatric assessment in elderly patients with unresectable hepatocellular carcinoma receiving sorafenib or lenvatinib therapy.2022
Author(s)
Sekiguchi S, Tsuchiya K, Yasui Y, Inada K, Kirino S, Yamashita K, Hayakawa Y, Osawa L, Higuchi M, Takaura K, Maeyashiki C, Kaneko S, Tamaki N, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Asahina Y, Okamoto R, Kurosaki M, Izumi N.
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Journal Title
N. Cancer Rep (Hoboken)
Volume: 5
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Hepatocellular carcinoma recurrence after direct-acting antiviral therapy: an individual patient data meta-analysis.2022
Author(s)
Sapena V, Enea M, Torres F, Celsa C, Rios J, Rizzo GEM, Nahon P, Mari Z, Tateishi R, Minami T, Sangiovanni A, Forns X, Toyoda H, Brillanti S, Conti F, Degasperi E, Yu ML, Tsai PC, Jean K, El Kassas M, Shousha HI, Omar A, Zavaglia C, Nagata H, Nakagawa M, Asahina Y, Reig M, et al.
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Journal Title
Gut
Volume: 71
Pages: 593-604
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Immunoglobulin A-specific deficiency induces spontaneous inflammation specifically in the ileum.2022
Author(s)
Nagaishi T, Watabe T, Kotake K, Kumazawa T, Aida T, Tanaka K, Ono R, Ishino F, Usami T, Miura T, Hirakata S, Kawasaki H, Tsugawa N, Yamada D, Hirayama K, Yoshikawa S, Karasuyama H, Okamoto R, Watanabe M, Blumberg RS, Adachi T.
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Journal Title
Gut
Volume: 71
Pages: 487-496
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Deep neural network for video colonoscopy of ulcerative colitis: a cross-sectional study.2022
Author(s)
Takenaka K, Fujii T, Kawamoto A, Suzuki K, Shimizu H, Maeyashiki C, Yamaji O, Motobayashi M, Igarashi A, Hanazawa R, Hibiya S, Nagahori M, Saito E, Okamoto R, Ohtsuka K, Watanabe M.
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Journal Title
Lancet Gastroenterol Hepatol
Volume: 7
Pages: 230-237.
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Early experience of atezolizumab plus bevacizumab therapy in Japanese patients with unresectable hepatocellular carcinoma in real-world practice.2021
Author(s)
Hayakawa Y, Tsuchiya K, Kurosaki M, Yasui Y, Kaneko S, Tanaka Y, Ishido S, Inada K, Kirino S, Yamashita K, Nobusawa T, Matsumoto H, Kakegawa T, Higuchi M, Takaura K, Tanaka S, Maeyashiki C, Tamaki N, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Asahina Y, Okamoto R, Izumi N.
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Journal Title
Invest New Drugs
Volume: 40
Pages: 392-402
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Sofosbuvir plus velpatasvir treatment for hepatitis C virus in patients with decompensated cirrhosis: a Japanese real-world multicenter study.2021
Author(s)
Tahata Y, Hikita H, Mochida S, Kawada N, Enomoto N, Ido A, Yoshiji H, Miki D, Hiasa Y, Takikawa Y, Sakamori R, Kurosaki M, Yatsuhashi H, Tateishi R, Ueno Y, Itoh Y, Yamashita T, Kanto T, Suda G, Nakamoto Y, Kato N, Asahina Y, Takehara T, et al.
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Journal Title
J Gastroenterology
Volume: 56
Pages: 67-77
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Tenofovir alafenamide for prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation and de novo hepatitis.2021
Author(s)
Inada K, Kaneko S, Kurosaki M, Yamashita K, Kirino S, Osawa L, Hayakawa Y, Sekiguchi S, Higuchi M, Takaura K, Maeyashiki C, Tamaki N, Yasui Y, Itakura J, Takahashi Y, Tsuchiya K, Nakanishi H, Okamoto R, Izumi N.
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Journal Title
JGH Open
Volume: 19
Pages: 1085-1091
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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