肝癌オルガノイドを用いた肝癌微小環境中免疫学的プロファイルに関わる病態解明

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21K07977
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 村川 美也子 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 助教 (20733851)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692) ; 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444) ; 岡本 隆一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (50451935)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 肝細胞癌 / オルガノイド / 肝癌微小環境 / 細胞間相互作用

Outline of Annual Research Achievements

研究者らはこれまで行ってきた慢性肝炎における肝内免疫動態や肝癌ゲノムの解析に基づく知見および、独自に樹立したiPS細胞由来の新規肝細胞培養系を用いた免疫シグナルや遺伝子機能解析から得られた結果を発展的に統合し、肝癌微小環境における癌細胞と免疫細胞の相互作用機構および薬物反応機序を明らかにすることを目標として今年度の研究を行い、下記の成果を得た。
(1)患者生検検体由来肝癌オルガノイドの樹立：ヒトiPS-Hepオルガノイドの3D培養系を開発し、多数の肝細胞関連遺伝子発現が長期の継代培養を経ても保たれることを確認した。また肝癌手術時の肝切除検体の背景肝からの疾患オルガノイド構築に着手し、肝切除検体非癌部からのsingle cell化に成功した。
(2)ICIを含む全身化学療法の治療反応性を規定する分子機構の解明：ICIであるアテゾリズマブ＋ベバシズマブ（ATZ+BV）併用療法を行ったHCC患者213名の解析により、ベースラインのCRP高値が腫瘍の進行およびATZ+BV抵抗性に関連することを見出し、論文発表した（
Hepatology Research.2023 Dec 22）。更にこの結果に基づいて、炎症性サイトカインの網羅的解析や、肝癌オルガノイドと星細胞の共培養系による肝微小環境の解析に着手した。
(3)全身化学療法中の肝癌ゲノム/免疫プロファイルの経時的変化の解析：肝癌治療反応性に関わる免疫要因の同定を目指し、ICI治療前後でのリンパ球プロファイルの比較や腫瘍縮小との関連を解析した。経カテーテル肝動脈化学塞栓療法(TACE)後の変化として報告したCD14高発現単球に占めるCXCR1陽性単球（免疫制御性単球）の増加（Cell Reports.2023 Mar 28;42(3):112165）は奏功例であってもICI投与後には見られず、他の免疫動態について解析を継続している。

Research Products

• [Journal Article] Quantitative measurements of M2BPGi depend on liver fibrosis and inflammation (2024)
  • Author(s): Uojima Haruki、Yamasaki Kazumi、Sugiyama Masaya、Kage Masayoshi、Ishii Norihiro、Shirabe Ken、Hidaka Hisashi、Kusano Chika、Murakawa Miyako、Asahina Yasuhiro、Mizokami Masashi、et al.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1007/s00535-024-02100-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Analysis of prognosis and background liver disease in non-advanced hepatocellular carcinoma in two decades (2024)
  • Author(s): Kaneko Shun、Asahina Yasuhiro、Murakawa Miyako、Azuma Seishin、Inada Kento、Mochida Tomohiro、Watakabe Keiya、Shimizu Taro、Tsuchiya Jun、Miyoshi Masato、Kawai-Kitahata Fukiko、Nitta Sayuri、Takahashi Marie、Fujioka Tomoyuki、Kishino Mitsuhiro、Anzai Tatsuhiko、Kakinuma Sei、Nakagawa Mina、Okamoto Ryuichi
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 19 Pages: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0297882
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic significance of C‐reactive protein in unresectable hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab and bevacizumab (2024)
  • Author(s): Kaneko Shun、Asahina Yasuhiro、Murakawa Miyako、Akahoshi Keiichi、Tanabe Minoru、Inada Kento、Mochida Tomohiro、Watakabe Keiya、Shimizu Taro、Tsuchiya Jun、Miyoshi Masato、Kitahata‐Kawai Fukiko、Nitta Sayuri、Nakagawa Mina、Kakinuma Sei、Okamoto Ryuichi、et al.
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1111/hepr.14001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Hepatitis B surface antigen reduction is associated with hepatitis B core-specific CD8+ T cell quality (2023)
  • Author(s): Takahama Shokichi、Yoshio Sachiyo、Masuta Yuji、Murakami Hirotomo、Sakamori Ryotaro、Kaneko Shun、Honda Takashi、Murakawa Miyako、Sugiyama Masaya、Kurosaki Masayuki、Asahina Yasuhiro、Takehara Tetsuo、Appay Victor、Kanto Tatsuya、Yamamoto Takuya
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 14 Pages: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1257113
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] New chemiluminescent enzyme immunoassay for quantitative measurement of Mac-2 binding protein glycosylation isomer in chronic liver disease (2023)
  • Author(s): Uojima Haruki、Nakabayashi Kadzuki、Yamasaki Kazumi、Sugiyama Masaya、Murakawa Miyako、Asahina Yasuhiro、Mizokami Masashi、et al.
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 58 Pages: 1252～1260
  • DOI: 10.1007/s00535-023-02043-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The early neutrophil-committed progenitors aberrantly differentiate into immunoregulatory monocytes during emergency myelopoiesis (2023)
  • Author(s): Ikeda Naoki、Kubota Hiroaki、Suzuki Risa、Morita Mitsuki、Yoshimura Ayana、Osada Yuya、Kishida Keigo、Kitamura Daiki、Iwata Ayaka、Yotsumoto Satoshi、Kurotaki Daisuke、Nishimura Koutarou、Nishiyama Akira、Tamura Tomohiko、Kamatani Takashi、Tsunoda Tatsuhiko、Murakawa Miyako、Asahina Yasuhiro、Asano Kenichi、et al.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: 42 Pages: 112165～112165
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112165
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Factors associated with liver injury and prognosis in advanced cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors (2023)
  • Author(s): Kaneko Shun、Asahina Yasuhiro、Nakagawa Mina、Murakawa Miyako、Miyazaki Yasunari、Asakage Takahiro、Fukuda Shohei、Namiki Takeshi、Kano Yoshihito、Nagata Masashi、Tsuchiya Jun、Miyoshi Masato、Kitahata‐Kawai Fukiko、Nitta Sayuri、Itsui Yasuhiro、Kakinuma Sei、Okamoto Ryuichi
  • Journal Title: Hepatology Research Volume: 53 Pages: 450～459
  • DOI: 10.1111/hepr.13878
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] キャリア支援・学会・SNSに関する意識調査 2022年東部会アンケート (2023)
  • Author(s): 村川 美也子, 星川 恭子, 中川 美奈, 田中 聡司, 由雄 祥代, 須田 剛生, 阿部 和道, 黒田 英克, 飯島 尋子, 日本肝臓学会キャリア支援・ダイバーシティ推進委員東部会ワーキンググループ
  • Journal Title: 肝臓 Volume: 64 Pages: 476-486
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 胃癌化学療法後の5年の経過で 門脈圧亢進症の増悪をきたした一例 (2024)
  • Author(s): 新井映美、緒方香菜子、村川美也子、金子俊、三好正人、小林正典、 福田将義、中川美奈、大塚和朗、朝比奈靖浩、畑千菜、大西威一郎、岡本隆一
  • Organizer: 第378回日本消化器病学会関東支部例会
• [Presentation] SVR後の肝発癌および生命予後リスク因子の解析 (2023)
  • Author(s): 村川美也子、中川美奈、朝比奈靖浩
  • Organizer: 第59回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 門脈圧亢進症/肝線維化に関連するメトトレキサート治療前リスク因子の検討 (2023)
  • Author(s): 村川美也子、金子俊、朝比奈靖浩
  • Organizer: 第59回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 肝星細胞におけるTNFAIP3の機能解析 (2023)
  • Author(s): 渡壁 慶也, 三好 正人, 柿沼 晴, 稲田 賢人, 持田 知洋, 志水 太郎, 土屋 淳, 金子 俊, 北畑 富貴子, 新田 沙由梨, 村川 美也子, 井津井 康浩, 中川 美奈, 朝比奈 靖浩, 岡本 隆一
  • Organizer: 第59回日本肝臓学会総会
• [Presentation] SVR後の肝発癌および生命予後リスク因子の解析 (2023)
  • Author(s): 村川 美也子, 中川 美奈, 朝比奈 靖浩
  • Organizer: 第27回日本肝臓学会大会（JDDW2023）
• [Presentation] ミコフェノール酸モフェチルが有効であった亜急性昏睡眠型急性肝不全を呈した免疫関連肝障害の一例 (2023)
  • Author(s): 渡辺 雅人, 藤原 俊, 村川 美也子, 金子 俊, 小林 正典, 福田 将義, 大塚 和朗, 朝比奈 靖浩, 山本 浩平, 岡本 隆一
  • Organizer: 第374回日本消化器病学会関東支部例会
• [Presentation] COVID-19罹患後にクローン病を新規発症した一例 (2023)
  • Author(s): 森本 紗生, 田村 皓子, 河本 亜美, 日比谷 秀爾, 竹中 建人, 清水 寛路, 藤井 俊光, 小林 正典, 金子 俊, 村川 美也子, 福田 将義, 朝比奈 靖浩, 大塚 和朗, 岡本 隆一
  • Organizer: 第375回日本消化器病学会関東支部例会
• [Presentation] 膵頭部癌の重粒子線治療後に胆道出血を来した一例 (2023)
  • Author(s): 哲翁 春貴, 遠藤 南, 小林 正典, 勝又 理沙, 齊藤 一真, 石堂 舜, 勝田 景統, 金子 俊, 福田 将義, 村川 美也子, 赤星 径一, 田邊 稔, 大塚 和朗, 朝比奈 靖浩, 岡本 隆一
  • Organizer: 第376回日本消化器病学会関東支部例会
• [Presentation] 分類不能型免疫不全症に合併した門脈圧亢進症の一例 (2023)
  • Author(s): 青鹿 奈南子, 延澤 翼, 金子 俊, 河本 亜美, 村川 美也子, 小林 正典, 福田 将義, 山本 浩平, 朝比奈 靖浩, 大塚 和朗, 岡本 隆一
  • Organizer: 第377回日本消化器病学会関東支部例会