Role of mito-nuclear crosstalk in the pathogenesis of atherosclerosis

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08029
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: Ishida Mari 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (30359898)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石田 隆史 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40346482)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: DNA損傷 / ミトコンドリア / 細胞質DNA / 炎症 / 動脈硬化

Outline of Final Research Achievements

We have previously showed the involvement of nuclear DNA damage in the onset of atherosclerosis. In this study, we demonstrated the significant role of interactions between the nucleus and mitochondria in the pathophysiology of atherosclerosis. We showed that tobacco smoke extract not only induce oxidative DNA damage in the nucleus but also impair mitochondrial function, leading to the induction of minority mitochondria outer membrane permeabilization and subsequent increase in nuclear DNA double-strand breaks via increased nuclear CAD. Mitochondrial and nuclear DNA fragments accumulate in the cytosol, leading to increased IL-6 through activation of cGAS-STING pathway. Depletion of intracellular mitochondria abolished IL-6 increase. Our findings reveal a mito-nuclear crosstalk, wherein tobacco smoke not only directly damages nuclear DNA but also induces further nuclear DNA damage through mitochondrial impairment-mediated signaling cascades.

Free Research Field

循環器内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究から、核とミトコンドリアの相互作用が動脈硬化の病態において重要な役割を果たしていること、ミトコンドリアの機能障害とミトコンドリアDNAの細胞質あるいは細胞外への流出が炎症惹起のキープレイヤーである可能性が示された。動脈硬化は発症初期から進展、破綻するまで持続的にその病態に炎症が関与している。したがって血中のミトコンドリアDNAは動脈硬化における炎症の活動性の指標になる可能性があり、今後バイオマーカーとして臨床応用につながることが期待される。