Intracellular signal transduction regulating necroptosis of cardiomyocytes

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21K08035
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: Sapporo Medical University
• Principal Investigator: Miura Tetsuji 札幌医科大学, 医学部, 名誉教授 (90199951)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 丹野 雅也 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (00398322) ; 矢野 俊之 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40444913)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 心不全 / 細胞死 / ネクロプトーシス

Outline of Final Research Achievements

This study showed that phosphorylated MLKL (p-MLKL) translocated to nuclei by activation of necroptotic signals mediate cell death via a RIP1/RIP3-independent mechanism, while disruption of the cell membrane by p-MLKL translocated to the membrane occurs a RIP1 and/or RIP3-dependent mechanisms. In chronic heart failure, p-MLKL was found to additionally translocate to intercalated discs, where it may play a role in conduction and contraction abnormalities.

Free Research Field

循環器内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究によって、核に移行したリン酸化MLKLを介した新たなネクロプロートシスの機序が明らかにされ、慢性心不全の病態で特徴的に加わる介在板リン酸化MLKL発現亢進の障害性も示された。さらにそうしたMLKLを介した心筋障害の抑制にはRIP1/RIP3の阻害では不十分であり、MLKLを直接標的とした治療が必要であることが示唆された。