カルモジュリンの核内移行制御による新しい心不全・心肥大の治療

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 21K08054
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40569290)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: ryanodine receptor / calmodulin / Herpud1

Outline of Annual Research Achievements

後天的要因に伴う心不全、心肥大、致死的不整脈の発症をRyR2からのCaM解離抑制により阻止しうるかの検証：心筋梗塞マウスモデル：LAD結紮による心筋梗塞モデルマウスにおいて、WTマウスに比しダントロレン慢性投与群(MI-WT+DAN)、RyR2 V3599K群（MI-V3599K）ともに、MI作成後にみられるカテコラミン負荷誘発性の心室頻拍は生じず、左室リモデリング、心筋細胞肥大も抑制され、予後は著明に改善した。(未発表)
PAHラットモデル：モノクロタリン投与によるPAHモデルラットにおいて、ダントロレンの経口投与により、RyR2からのCaM解離抑制し、予後改善、右心機能改善を認めること、不整脈抑制効果を持つことを、Heart Rhythm誌に報告した(doi: 10.1016/j.hrthm.2022.02.003)。今後、RyR2V3599Kマウスと同様の変異を持つラットは繁殖させ、PAHにおいて予後改善効果を確認する予定としている。
肥大抑制遺伝子の探査：候補15遺伝子のなかで、Herpud1遺伝子は、TACモデル左室心筋においてはV3599K KIマウスでHerpud1蛋白が有意に多く発現しており、H9C2細胞のHerpud1遺伝子knock down実験においてH9C2細胞の有意な肥大を認め、逆に過剰発現により肥大が抑制された。さらにHerpud1はNFATc4の核内移行を抑制することで細胞の肥大を抑制することを確認した。これはBiochemistry and Biophysics Reports誌に報告した(https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2022.101248)。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

MIマウスはすでに実験を終了し、投稿段階にある。PAHモデルはダントロレン投与の論文がすでにacceptされた。肥大遺伝子についてもHerpud1は論文化終了した。
KR-39038については入手が困難で苦労している。

Strategy for Future Research Activity

Herpud1の肥大抑制の作用機序について検討する。
KR-39038あるいはその他のGRK5 inhibitorについて検討する。

Research Products

• [Journal Article] Herpud1 suppress angiotensin II induced hypertrophy in cardiomyocytes. (2022)
  • Author(s): Mikawa M, Sakai C, Yamamoto T, Nakamura Y, Tanaka S, Tominaga N, Inamitsu M, Oda T, Kobayashi S, Yano M
  • Journal Title: Biochem Biophys Rep. Volume: 30 Pages: 101248
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2022.101248
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Stabilization of RyR2 maintains right ventricular function, reduces the development of ventricular arrhythmias, and improves prognosis in pulmonary hypertension. (2022)
  • Author(s): Tanaka S, Yamamoto T, Mikawa M, Nawata J, Fujii S, Nakamura Y, Kato T, Fukuda M, Suetomi T, Uchinoumi H, Oda T, Okuda S, Okamura T, Kobayashi S, Yano M
  • Journal Title: Heart Rhythm Volume: S1547 Pages: 00119
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2022.02.003
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Low-cost and High-Precision Stepping Motor Controlled Multi-Point Automatic Time-Lapse Microscope. (2021)
  • Author(s): Maruta A, Sakai C, Mikawa M, Akita H, Inamitsu M, Fujioka R, Saiki Y, Yamamoto T
  • Journal Title: the Bulletin of the Yamaguchi Medical School Volume: 68 Pages: 41-47
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Enhancing calmodulin binding to ryanodine receptor is crucial to limit neuronal cell loss in Alzheimer disease. (2021)
  • Author(s): Nakamura Y, Yamamoto T, Xu X, Kobayashi S, Tanaka S, Tamitani M, Saito T, Saido TC, Yano M
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 11 Pages: 7289
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86822-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Stabilization of RyR2 maintains right ventricular function, and improves prognosis in pulmonary hypertension (2021)
  • Author(s): Shinji Tanaka, Takeshi Yamamoto, Junya Nawata, Shohei Fujii, Yoshihide Nakamura, Michiaki Kohno, Hitoshi Uchinoumi, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Masafumi Yano
  • Organizer: 第38回国際心臓研究学会日本部会総会
• [Presentation] The role of Herpud1 as a anti-hypertrophic gene in cardiomyocytes (2021)
  • Author(s): Mei Mikawa, Takeshi Yamamoto, Chizuru Sakai, Riko Fujioka, Akihiro Maruta, Yoshihide Nakamura, Masako Inamitsu, Naoomi Tominaga, Masahumi Yano
  • Organizer: 第38回国際心臓研究学会日本部会総会