2022 Fiscal Year Research-status Report
カルモジュリンの核内移行制御による新しい心不全・心肥大の治療
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21K08054
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
山本 健 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50363122)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 講師 (40569290)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | ryanodine receptor / calmodulin / herpud1 / NFAT |
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| Outline of Annual Research Achievements |
後天的要因に伴う心不全、心肥大、致死的不整脈の発症をRyR2からのCaM解離抑制により阻止しうるかの検証：心筋梗塞マウスモデル：LAD結紮による心筋梗塞モデルマウスにおいて、WTマウスに比しダントロレン慢性投与群(MI-WT+DAN)、RyR2 V3599K群（MI-V3599K）ともに、MI作成後にみられるカテコラミン負荷誘発性の心室頻拍は生じず、左室リモデリング、心筋細胞肥大も抑制され、予後は著明に改善したことをJ Mol Cell Cardiolに発表した。
ミネラルコルチコイド誘発高血圧ラットモデル：片腎摘出(UNX)＋塩分負荷およびミネラルコルチコイドタブレット植え込み(DOCA-salt)による高血圧拡張障害ラットモデルを作成した。ダントロレン慢性（内服）投与WTラット、および、RyR2 V3599Kマウスと同一の変異を組み込んだラット(RyR2 V3580K KIラット：作成済)において、心エコーによる左室収縮、拡張機能、単離心筋細胞での心筋細胞収縮能、Ca2+放出能、RyR2-CaM連関、心筋組織の心肥大シグナル伝達を検討した。実験の結果、UNX+DOCA-salt WTラットでは、心重量、肺重量、左室繊維化はいずれも増加し、左室static complianceは低下した。一方、ダントロレン慢性投与により、心重量、肺重量、左室繊維化はいずれも減少した。
肥大抑制遺伝子の探査：候補15遺伝子のなかで、Herpud1遺伝子は、TACモデル左室心筋においてはV3599K KIマウスでHerpud1蛋白が有意に多く発現しており、
H9C2細胞のHerpud1遺伝子について、細胞内Ca2+上昇をきたさず、CaMの核内移行を抑制せず肥大を抑制することをBBRCに報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
MIマウスはすでに実験を終了しacceptされた。ミネラルコルチコイド誘発高血圧ラットモデルの論文もすでにacceptされた。肥大遺伝子についてもHerpud1は2本目の論文がacceptされた。
KR-39038については入手が困難で苦労している。
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| Strategy for Future Research Activity |
Herpud1の肥大抑制の作用機序について検討する。
KR-39038あるいはその他のGRK5 inhibitorについて検討する。
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| Causes of Carryover |
一部遺伝子発現の解析に時間を要したため。この未使用額については、令和５年度の実験試薬の購入に充てる。
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